Penghlis wurde als Sohn griechischer Einwanderer in Sydney geboren. Nach dem Abschluss seiner Schulausbildung zog er nach New York City, wo er Schauspiel bei Milton Katselas studierte. Ab Mitte der 1970er Jahre hatte er zunächst Gastrollen in Fernsehserien wie Cannon, Einsatz in Manhattan und Hart aber Herzlich. 1981 wurde er für die Rolle des Tony DiMera in der SeifenoperZeit der Sehnsucht besetzt, die er mit Unterbrechungen bis 2009 über 350 mal spielte, und für die er 2008 für den Emmy nominiert war. Zwischenzeitlich spielte er in der Serie eine Doppelrolle als dessen Cousin André. Weitere wiederkehrende Rollen hatte er in General Hospital und California Clan.
Größere Bekanntheit im deutschsprachigen Raum erlangte er durch seine Darstellung des Nicholas Black in der Neuauflage von Kobra, übernehmen Sie (In geheimer Mission) 1988.
