Der Ort wurde als Stoches um 1086 zum ersten Mal erwähnt. Als der Ort um 1284 in den Besitz einer normannischen Adelsfamilie de Mandeville kam, wurde der Zusatz Mandeville hinzugefügt.
In Stoke Mandeville fanden 1948 die ersten Rollstuhl- und Amputierten-Weltmeisterschaften statt. Insgesamt fanden achtmal diese Weltmeisterschaften in dem Ort statt, die später zur Vorlage der Paralympics wurden.