Rossi stammt aus einer Künstlerfamilie mit Wurzeln in Montefalcone nel Sannio (in der Provinz Campobasso, Molise, Italien). Sie feierte mit ihrer Rolle in der Soap-Opera Un Posto al Sole ihren Durchbruch, die zu Hauptrollen in mehreren Musicals führte. Nach weiteren Arbeiten in Fernsehproduktionen und Filmen trat Serena 2008 auch in der international beliebten Krimiserie Inspector Montalbano auf.
2013 sprach Serena Rossi die Rolle der Anna in der italienischen Version von Frozen. 2015 sprach sie Cinderella, gespielt von Anna Kendrick in der italienischen Version von Into the Woods.