Bereits im Alter von 17 Jahren gehörte Lofgren der Band von Neil Young an und spielte auf dessen Album After the Gold Rush Klavier und bei einem Song Gitarre. In dieser Zeit spielte er zusammen mit seiner eigenen Band namens Grin vier Alben ein. Nach dem Ausstieg von Mick Taylor bei den Rolling Stones zählte er zum Kreis der möglichen Nachfolger.
Im Jahr 1975 begann Lofgren seine Karriere als Solokünstler. Mit Songs wie Back It Up, Keith Don’t Go (dieser Song handelt von Keith Richards’ Drogenproblemen), I Came to Dance sowie Shine Silently und No Mercy hatte er mehrere Single-Hits. In Deutschland wurde er 1976 durch Auftritte im Rockpalast und in der 5. Rockpalast Nacht am 6. Oktober 1979 bekannt. Bis heute tourt er als Solo-Artist, wenn seine anderen Bands pausieren.
1984 wurde Lofgren als zweiter Gitarrist Mitglied in Bruce SpringsteensE Street Band. Er ersetzte Steven Van Zandt. Ende der 1980er Jahre trennte sich Springsteen von der E Street Band. Lofgren veröffentlichte danach weitere Alben und ging als Begleitmusiker mit Springsteen, Patti Scialfa, Neil Young oder Ringo Starrs 'All Starr Band' auf Tour. 1999 kam es zur Reunion der E Street Band, in der Van Zandt und Lofgren seitdem zusammen spielen.
Seit Mai 2018 spielt Lofgren auch wieder in Neil Youngs Begleitband Crazy Horse und ersetzt dort den langjährigen Gitarristen Frank „Poncho“ Sampedro, zunächst für ein paar Liveauftritte.[3] Seit 2019 nahm Neil Young mit Nils Lofgren als Crazy Horse-Gitarrist die drei Studioalben Colorado (2019), Barn (2021) und World Record (2022) auf.[4]
Lofgren lebt mit seiner Frau Amy in Scottsdale/Arizona.
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