1996 wurde er in die 16. Astronautengruppe der NASA gewählt, vorher hatte er sich schon vergeblich für die 15. Astronautengruppe beworben. Er wurde zwei Jahre lang als Missionsspezialist ausgebildet, obwohl er schon seit 1987 bei der NASA nebenbei gearbeitet hatte. Sein Spezialgebiet sind tragbare Computer für die Arbeit im Weltraum.
Zwischenzeitlich arbeitete er in der NASA auch als Verbindungssprecher (Capcom).
STS-109
Seinen ersten Flug ins All machte er vom 1. bis 12. März 2002 mit der Columbia zum Hubble-Weltraumteleskop. Dabei wurden Wartungsarbeiten durchgeführt, unter anderem wurde das Steuerungssystem und die Solarpaneele ausgetauscht. Er unternahm bei dieser Mission zwei Weltraumausstiege.
STS-125
Massiminos zweite Mission zum Hubble-Weltraumteleskop startete am 11. Mai 2009 an Bord der Atlantis. Während zweier Weltraumausstiege wurde von Massimino der Space Telescope Imaging Spectograph (STIS) durch eine Reparatur reaktiviert. Hier musste er einen Haltegriff vom Hubble-Teleskop abreißen, da sich ein Bolzen nicht lösen ließ. Die Landung erfolgte am 24. Mai 2009 auf der Edwards Air Force Base.
Nach der NASA
Massimino verließ die NASA am 28. Juli 2014 und trat eine Stelle an der Columbia University in New York an.[1]
Im April 2023 hatte Massimino einen Gastauftritt in der neunten Staffel der US-amerikanischen Version von The Masked Singer. In der neunten Episode, die unter dem Motto Masked Singer in Space stand, präsentierte er einen Hinweis zur Kandidatin UFO.[2]
Massimino ist verheiratet und hat zwei Kinder. Seine Hobbys sind Baseball, Heimwerken, Familienaktivitäten, Camping und als Sporttrainer für Kinder zu fungieren.