Am 13. Juli 1995 startete Weber mit der RaumfähreDiscovery zu ihrer ersten Mission (STS-70). Hauptaufgabe war das Aussetzen des Relaissatelliten TDRS-G. Weber war verantwortlich für die Prüfung der Systeme des Satelliten und die Steuerung des TDRS in seine geostationäre Umlaufbahn. Außerdem machte sie verschiedene biologische Experimente. Zum ersten Mal war es möglich, Darmkrebsgewebe wachsen zu lassen.
STS-101
Mit der Raumfähre Atlantis startete Weber am 19. Mai 2000 zu ihrer zweiten Shuttle-Mission (STS-101). Das war die dritte Mission (ISS AF-2A.2a) zum Aufbau der Internationalen Raumstation (ISS). Mit der Mission wurden ca. 1.500 kg Ausrüstungsgegenstände, Hardware und Versorgungsgüter für die geplante erste Stammbesatzung der ISS mit Hilfe des Spacehab und des Integrated Cargo Carrier (ICC) befördert.
