Bereits im Alter von sieben Jahren verlor Maria Pia ihre Mutter. Als sie erst ein 14-jähriges Mädchen war, ließ König Ludwig I. von Portugal durch Abgesandte um ihre Hand anhalten. Nach ihrer Ferntrauung am 27. September 1862 in Turin reiste sie unverzüglich nach Portugal, kam dort am 5. Oktober an und heiratete am nächsten Tag, dem 6. Oktober 1862, in Lissabon den neun Jahre älteren Ludwig I. Dadurch wurde sie Königin von Portugal. Sie gebar 1863 den späteren König Karl I. von Portugal und 1865 den Prinzen Alfons Heinrich, Herzog von Porto.
Als Königin trug Maria Pia einen Hang für Luxus, Feste und Kostümbälle zur Schau. Insbesondere legte sie Wert auf elegante Kleidung, was ihr in den letzten Jahren der portugiesischen Monarchie wegen ihrer exorbitanten Ausgaben für Mode seitens der antimonarchistischen Presse massive Kritik eintrug. Angeblich soll sie den wiederholten Vorwürfen mit dem in Portugal berühmten Zitat: „Wer Königinnen wünscht, soll sie auch bezahlen“ (Quem quer rainhas paga-as) begegnet sein.
Maria Pia war aber auch karitativ tätig und setzte sich für die 1868 tatsächlich erfolgte Abschaffung der Sklaverei in den portugiesischen Kolonien ein. Außerdem führte sie erfolgreiche Hilfsaktionen bei den großen Überflutungen von 1876 durch, was sogar den Beifall der politischen Opposition fand. In die Politik mischte sie sich jedoch selten ein. Sie war Großmeisterin des Ordens der heiligen Isabella.
Nach dem Tod ihres Gatten Ludwig I. am 19. Oktober 1889 und der anschließenden Thronbesteigung ihres Sohnes als Karl I. widmete sich Maria Pia intensiv ihren sozialen Projekten, die ihr schon als Königsgattin wichtig gewesen waren. Sie nahm eine dominante Stellung am Hof ein und diente als Regentin während der Abwesenheit des neuen Königspaares.
Am 1. Februar 1908 starben Karl I. und der Erbprinz Ludwig Philipp bei einem Attentat. Der gewaltsame Tod ihres Sohns und ihres Enkels hatte Maria Pia tief erschüttert. Während ihrer letzten Jahre in Portugal zeigten sich bei ihr Anzeichen von Senilität und sie präsentierte sich nur noch selten in der Öffentlichkeit.
Zutiefst verärgert über die Absetzung ihres anderen Enkels Manuel II. und der Auflösung der Monarchie am 5. Oktober 1910 ging Maria Pia mit dem Rest der königlichen Familie ins Exil nach Italien. Dort – in ihrem ursprünglichen Heimatland – fand sie Zuflucht bei ihrer Schwägerin Margarethe. Die schwermütig gewordene, an Arteriosklerose laborierende Königinwitwe starb am 5. Juli 1911 im Alter von 63 Jahren an einer Herzkrankheit und wurde, wie die meisten späten Mitglieder des Hauses Savoyen, im königlichen Mausoleum in der Basilika von Superga bei Turin bestattet.
