Gründungsleiter war von 1986 bis 2003 der Kulturmanager und Literaturwissenschaftler Herbert Wiesner (* 1937). Es wurde im Juni 1986 als erstes einer Reihe von Literaturhäusern in Hamburg, Frankfurt a. M. und München gegründet. Zu seinen wichtigsten Aufgaben zählt die Vorstellung und damit die indirekte Förderung deutschsprachiger und internationaler Autoren sowie die Darstellung literarischer Zusammenhänge und Hintergründe. Sein Programm spiegelt die Geschichte der literarischen Moderne, deren Konflikte in der Zeitgeschichte sowie literaturpolitische und ästhetische Fragen der internationalen Gegenwartsliteratur wider. 2004 übernahm der LyrikerErnest Wichner die Leitung des Hauses. Ende 2017 schied er aus Altersgründen aus.
Träger des Literaturhauses Berlin ist ein Verein, dem literarische Institutionen angehören. Die Zuwendungen des Landes Berlin werden durch Einnahmen, Projektmittel und Kooperationen ergänzt. Außerdem gibt es einen Mitgliederverein der Freunde und Förderer.
Jährlich finden im Literaturhaus Berlin neben rund 140 eigenen Veranstaltungen zahlreiche Gastveranstaltungen statt. Die im Buchhandel erhältlichen Texte aus dem Literaturhaus Berlin sind Teil der literarischen Produktion: im Auftrag geschriebene und uraufgeführte Theaterstücke und Hörspiele, Ausstellungsbücher, Texteditionen. Das Literaturhaus Berlin verlegte bis 2008 die Künstlerbücher der Edition Mariannenpresse und vergibt zusammen mit dem Kulturradio vom Rundfunk Berlin-Brandenburg den Walter-Serner-Preis.
In den historischen Räumlichkeiten des Gebäudes befindet sich neben der Buchhandlung Kohlhaas & Company auch das Restaurant Café Wintergarten. Im Sommer gibt es in der idyllischen, nach denkmalpflegerischen Gesichtspunkten wiederhergestellten Gartenanlage auch eine Außenbewirtschaftung.
Ende der 1920er Jahre gelangte das Haus in den Besitz der Alexander-von-Humboldt-Stiftung, die darin ausländische Studenten beherbergte. Nach einer gleichzeitigen Nutzung als Diskothek und Bordell war zunächst geplant, das Haus zugunsten eines Zubringers für die Stadtautobahn abzureißen, was eine Bürgerinitiative verhinderte. Das denkmalgeschützte Gebäude wird seit dem Erwerb durch das Land Berlin und einer umfassenden Instandsetzung und Renovierung im Jahr 1986 als Literaturhaus genutzt.