Ihre Eltern ließen sich scheiden, als Kelly Macdonald noch ein Kind war. Zusammen mit ihrem jüngeren Bruder wuchs sie bei ihrer Mutter im schottischenNewton Mearns auf. Sie absolvierte die Eastwood High School. Im Alter von 17 Jahren zog sie von zu Hause aus und lebte bei einem Freund in Glasgow, wo sie für kurze Zeit ein College besuchte.
Als Kellnerin fiel Macdonald eine Broschüre in die Hände, in der ein Casting für den Film Trainspotting angekündigt wurde. Der Film wurde zu ihrem Durchbruch. Es folgten mehr als 50 Film- und Fernsehproduktionen.
Für ihre Rolle in The Girl in the Café erhielt Macdonald einen Emmy und eine Golden-Globe-Nominierung. Zwei weitere Golden-Globe-Nominierungen folgten 2011 und 2012 für die Nebenrolle als junge irische Mutter und Witwe in der US-amerikanischen Serie Boardwalk Empire.
Im August 2003 heiratete Macdonald den Bassisten der schottischen Rockband Travis, Dougie Payne.[1] Sie hat zwei Söhne (* 2008 und * 2012) und lebt in London.
Im September 2017 trennte Macdonald sich von Payne nach 14 Jahren Ehe.
