Sein Vater, François d’Ortous, war Angehöriger des Landadels. Er starb, als Jean Jacques vier Jahre alt war.
Der junge d’Ortous besuchte die Schule in Toulouse, wobei er seinen Schwerpunkt auf Altgriechisch legte. 1698 ging er nach Paris, um Mathematik und Physik zu studieren.
1718 wurde er Mitglied der Académie Royal des Sciences, und hatte dort im Zeitraum bis 1760 zu verschiedenen Zeitpunkten diverse Funktionen inne, darunter die Posten eines Sekretärs, des stellvertretenden Direktors, und schließlich des Direktors. Außerdem gab er das Journal des Scavans, eine wissenschaftliche Zeitschrift, heraus.
Im Jahre 1731 beobachtete er eine nebelartige Erscheinung um einen Stern in der Nähe des Orionnebels. Diese wurde später als M43 bezeichnet.
De Mairan forschte auch über Zirkadische Rhythmen. Er war Schüler von Malebranche und führte mit diesem 1713/14 kurz vor dessen Tod einen Briefwechsel über die Philosophie von Spinoza.
