1671 ernannte ihn Clemens X. zum Bischof von Lecce. Pignatelli zeigte an der pastoralen Leitung der Diözese geringes Interesse und besuchte Lecce nur selten. Die Leitung des Bistums Lecce überließ er Bischofsvikaren und dem Domkapitel. Am 1. September 1681 ernannte ihn Papst Innozenz XI. zum Kardinal der Titelkirche San Pancrazio und im September 1686 zum Erzbischof von Neapel.
Papsttum
Als Papst Alexander VIII. starb, kam es im Konklave zu Streitigkeiten zwischen der spanisch-kaiserlichen und der französischen Partei der Kardinäle. Am 12. Juli 1691 wurde Antonio Pignatelli nach fünfmonatigem Konklave als Kompromisskandidat zum neuen Papst gewählt.
Sein Pontifikat begann Innozenz XII. mit verschiedenen Reformen. So reformierte er mit der päpstlichen BulleRomanum decet Pontificem den Kirchenstaat, indem er die Ausstattung von päpstlichen Verwandten mit Ämtern einschränkte und die Übertragung von Landlehen verbot (siehe: Nepotismus am Heiligen Stuhl); zusätzlich verschärfte er die gerichtlichen Bestrafungen in Rom.
Ebenfalls strebte er danach, die Disziplin in den Mönchsklöstern wiederherzustellen. Er stieß jedoch besonders bei den Mönchen auf heftige Kritik. Zusätzlich zentralisierte er mit der Einrichtung der Curia Innocentiana die römischen Behörden und Gerichte.
Bei der Bevölkerung des Kirchenstaats war Innozenz XII. sehr beliebt, man nannte ihn den Vater der Armen. Diese Beliebtheit verdankte er seiner sozialen Einstellung, da er einen Teil der kirchlichen Gelder für karitative Zwecke einsetzte. So errichtete er die Stadt Cervia an einem neuen, gesünderen Standort.
Nachdem Papst Gregor XIII. im 16. Jahrhundert den Kalender reformiert hatte, wurde der Jahreswechsel in weiten Teilen Europas dennoch an unterschiedlichen Tagen begangen; neben dem 1. Januar war vor allem der Weihnachtstag (25. Dezember) beliebt, hier wurde die Zeit bis zum 1. Januar als Zwischen den Jahren bezeichnet. Innozenz XII. legte dagegen 1691 fest, dass der 31. Dezember als letzter, der 1. Januar als erster Tag eines Jahres zu gelten habe.
Renata Ago: Innocenzo XII. In: Massimo Bray (Hrsg.): Enciclopedia dei Papi. Band 3: Innocenzo VIII, Giovanni Paolo II. Istituto della Enciclopedia Italiana, Rom 2000 (treccani.it).