Der Indian Creek entspringt in den Sherrill Hills im südöstlichen Niobrara County in Wyoming auf einer Höhe von rund 1560 m.[1] Von dort fließt er zunächst in nördliche, später in nordöstliche Richtung und mäandriert durch die Great Plains flussabwärts. Der Fluss erreicht das Sioux County in Nebraska und wenig später das Fall River County in South Dakota und erhält mit Brush Creek und Oat Creek von links seine längsten Zuflüsse. Im weiteren Verlauf fließt der Indian Creek durch das Oglala National Grassland nach Osten und überquert mehrfach die Grenze zwischen Nebraska und South Dakota. Auf seinen letzten Kilometern fließt der Fluss wieder durch das Sioux County in Nebraska und mündet auf einer Höhe von 1087 m wenige Kilometer südwestlich der Siedlung Ardmore in den Hat Creek.