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Henry Wells berufliche Laufbahn begann als 16-Jähriger in einer Gerberei. Auf Grund eigener Sprachprobleme gründete er in den 1820er Jahren eine Schule für Sprechbehinderte. 1836 nahm er eine Tätigkeit als Frachtagent am Eriekanal auf. Er machte sich selbständig und konnte rasch durch niedrige Tarife sein Unternehmen ausweiten und immer mehr Post- und Frachtlinien bedienen. In den 1840er Jahren gründete Wells zusammen mit William Fargo und anderen Partnern mehrere Gemeinschaftsunternehmen, darunter das heute als Bank agierende Unternehmen Wells Fargo und das heute weltweit agierende Kreditkarteninstitut American Express. Die Unternehmensgruppen konnten in den 1850er Jahren besonders durch den sogenannten Goldrausch in Kalifornien expandieren und waren wesentlich an der Erschließung vor allem der nordwestlichen US-Territorien, insbesondere Kaliforniens beteiligt.