Als Mitglied der christdemokratischen Partito Popolare Italiano (PPI) zog er 1999 in den Stadtrat von Reggio Emilia ein. Im folgenden Jahr wurde er in das Regionalparlament der Region Emilia-Romagna gewählt, wo er den Gesundheits- und Sozialausschuss leitete. Die PPI ging 2002 in der Partei Democrazia è Libertà – La Margherita auf. Im Juni 2004 gewann Delrio die Bürgermeisterwahl in Reggio Emilia als Kandidat des Mitte-links-Bündnisses L’Ulivo im ersten Wahlgang mit 63 %. Damit war er der erste nicht kommunistische Bürgermeister seit 1945 in dieser traditionell „roten“ Stadt (allerdings wurde er im Rahmen des L’Ulivo-Bündnisses auch von den Nachfolgeparteien der PCI unterstützt). Im Juni 2009 wurde er, mittlerweile als Mitglied der Partito Democratico, in diesem Amt bestätigt – wiederum im ersten Wahlgang mit 52,5 % der Stimmen. 2011 folgte er Sergio Chiamparino an der Spitze der Vereinigung italienischer Gemeinden (ANCI) nach.
