Gabapentin
Gabapentin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Gabapentinoide[5] und gehört als Wirkstoff zu den Antikonvulsiva, der zur Behandlung der Epilepsie und neuropathischer Schmerzen eingesetzt wird. Der Arzneistoff wurde 1976 von Gödecke und Warner-Lambert patentiert. Weitere (in Deutschland verfĂŒgbare) Gabapentinoide,[6] das heiĂt Substanzen, die an die alpha2-delta-Untereinheiten von prĂ€synaptischen spannungsabhĂ€ngigen Calcium-KanĂ€len binden und deren Funktion hemmen,[7] sind Pregabalin (Antikonvulsivum) und Phenibut (als NahrungsergĂ€nzungsmittel vermarktetes Gabapentinoid, welches in Deutschland dem NpSG unterliegt).[8]
Pharmakologie
Anwendungsgebiete
Gabapentin ist zur Monotherapie von einfachen und komplexen partiellen AnfĂ€llen mit und ohne sekundĂ€re Generalisierung und zur Zusatztherapie von partiellen AnfĂ€llen mit und ohne sekundĂ€re Generalisierung zugelassen (in den USA seit 1994[9]). Eine weitere Indikation ist die Behandlung neuropathischer Schmerzen. Diese entstehen z. B. bei einem Teil der Patienten mit einer GĂŒrtelrose nach Abklingen der HautverĂ€nderungen, der Post-Zoster-Neuralgie. Ein anderes hĂ€ufiges Anwendungsgebiet ist die diabetische Polyneuropathie sowie die Behandlung von Phantomschmerzen. Auch postoperative Schmerzen können durch Gabapentin gemildert werden.[10] Die Substanz kann auch bei refraktĂ€rem Husten wirken, wenn die Ursache keine anderen MaĂnahmen erfordert.[11]
Im Rahmen von off-label use (also auĂerhalb des in der Zulassung genehmigten Gebrauchs) kann es auch bei Spastik bei Multipler Sklerose eingesetzt werden, wenn mit den dafĂŒr zugelassenen Substanzen bei angemessener Dosierung und Anwendungsdauer keine ausreichende Linderung erzielt werden konnte oder UnvertrĂ€glichkeit vorliegt. Ein Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) zur VerordnungsfĂ€higkeit in nicht zugelassenem Anwendungsgebiet trat im MĂ€rz 2014 in Kraft.[12]
In der VeterinÀrmedizin wird Gabapentin als Analgetikum sowie als Anxiolytikum insbesondere bei Katzen verwendet. Als Antikonvulsivum kann es als Reservemedikament eingesetzt werden.[13]
Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Gabapentin ist noch nicht vollstĂ€ndig geklĂ€rt. Seine antikonvulsive Wirkung wird nicht mit einer direkten Aktivierung von GABA-Rezeptoren in Verbindung gebracht, obwohl es mit GABA strukturell verwandt ist. Als Wirkmechanismus wird eine Hemmung der glutamatergen ErregungsĂŒbertragung sowie (als Calciumkanalblocker) die Blockade zentraler Calcium-KanĂ€le (Calciumkanal-alpha-2-delta-Ligand) (N, P/Q) diskutiert.
Nebenwirkungen
Die hĂ€ufigsten Nebenwirkungen wĂ€hrend der Anwendung von Gabapentin sind ausgeprĂ€gte Mundtrockenheit, MĂŒdigkeit bzw. SchlĂ€frigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Ăbelkeit, Erbrechen, Gewichtszunahme, NervositĂ€t, Schlaflosigkeit, Ataxie, Augenzittern, ParĂ€sthesien, gesteigerter Appetit, aber auch Appetitlosigkeit. Zudem können Ădeme, MittelohrentzĂŒndung, Virus- und Atemwegsinfektionen, akute Pankreatitis, Leuko- und Thrombozytopenie, aber auch sexuelle Funktionsstörungen wie Erektions- und Ejakulationsversagen bis hin zur Impotenz sowie psychische AuffĂ€lligkeiten wie Angst, Depressionen, Halluzinationen, Denkstörungen, Feindseligkeit, Amnesie und Verwirrtheit auftreten.[14][15]
Wechselwirkungen
Die Resorption von Gabapentin kann durch gleichzeitige Einnahme von aluminium- oder magnesiumhaltigen Antacida wie Magaldrat beeinflusst werden. Opioide und Alkohol können die Wirkungen und Nebenwirkungen von Gabapentin verstÀrken.
Insbesondere die sich gegenseitig verstĂ€rkende Herabsetzung der Atemfrequenz kann die gleichzeitige Anwendung von Opioiden und Gabapentin begrenzen oder gĂ€nzlich ausschlieĂen.
Gabapentin kann das Ergebnis einiger Urintests auf EiweiĂ falsch-positiv beeinflussen.
Gegenanzeigen
Bei Reizleitungsstörungen des Herzens ist Gabapentin kontraindiziert.[16]
Pharmakokinetik
Der Wirkstoff wird im Gegensatz zum verwandten Pregabalin oral nur mĂ€Ăig gut resorbiert, die Resorptionsquote ist dabei invers proportional zur verabreichten Dosierung und betrĂ€gt entsprechend dosisabhĂ€ngig etwa 30â70 %. Gabapentin besitzt dabei eine Halbwertszeit von 5 bis 7 Stunden im Blut, ausgeschieden wird es ĂŒber den Harn.[17]
WĂ€hrend Gabapentin beim Menschen unverĂ€ndert ausgeschieden wird, erfolgt beim Hund eine Verstoffwechslung zu N-Methyl-Gabapentin, weshalb bei Hunden eine schnellere Elimination und damit kĂŒrzere Wirksamkeit zu verzeichnen ist.[18]
Physikalische und chemische Eigenschaften
Gabapentin tritt in drei polymorphen Kristallformen (Formen II, III und IV) und eine Hemihydratform (Form I) auf.[19][20][21] Bei Raumtemperatur ist die Form II die thermodynamisch stabile Form.[21]
Gabapentin ist ein Analogon der Îł-AminobuttersĂ€ure (GABA). Es liegt ĂŒberwiegend als âinneres Salzâ bzw. Zwitterion vor, dessen Bildung dadurch zu erklĂ€ren ist, dass das Proton der Carboxygruppe an das einsame Elektronenpaar des Stickstoffatoms der Aminogruppe wandert:
Im elektrischen Feld wandert das Zwitterion nicht, da es als Ganzes ungeladen ist. Genaugenommen ist dies am isoelektrischen Punkt (bei einem bestimmten pH-Wert) der Fall, bei dem das Gabapentin auch seine geringste Löslichkeit in Wasser hat. Der isoelektrische Punkt liegt bei 7,14.
Die Verbindung neigt zu einer intramolekularen Lactambildung.[22][23] Als Verunreinigung infolge der Herstellung oder Lagerung sollte das Lactam im pharmazeutischen Produkt vermieden werden, da dieses toxischer als Gabapentin ist;[24] es erzeugt KrÀmpfe.[3]
Synthese
Gabapentin kann in drei Reaktionsschritten aus 2-CyclohexylidenmalonsĂ€urediethylester hergestellt werden.[25] Dabei wird zunĂ€chst durch Umsetzung mit Cyanid der 2-Cyclohexyl-2-cyanomalonsĂ€urediethylester erhalten. Durch eine anschlieĂende reduktive Cyclisierung ergibt sich eine Lactamzwischenverbindung, die unter sauren Bedingungen zum Gabapentin hydrolysiert und decarboxyliert wird.
Analytik
Zur sicheren qualitativen und quantitativen Bestimmung von Gabapentin können nach angemessener Probenvorbereitung sowohl die Gaschromatographie als auch die HPLC insbesondere in Kopplung mit der Massenspektrometrie eingesetzt werden.[26][27] Das analytische Vorgehen eignet sich auch fĂŒr den Nachweis der Kontamination von Wasser[28] als auch zum Nachweis in der forensischen Forschung.[29][30] FĂŒr pharmakokinetische Untersuchungen werden auch Harnproben zur Bestimmung von Gabapentin eingesetzt.[31]
Handelsnamen
MonoprÀparate
Gababurg (A), Gabagamma (D), GabaLich (D), Gabalster (A), Gabatal (A), Gabantin (CH), Gabapentin (D), Gabax (D), Neurontin (D, A, CH), zahlreiche Generika (D, A, CH)
Siehe auch
Einzelnachweise
- â Monographie âGabapentinâ, European Pharmacopoeia 11th Edition (Ph. Eur. 11.0), EDQM Council of Europe, 2022.
- â The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 742.
- â a b c d Eintrag zu Gabapentin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 2. Juli 2019.
- â a b Datenblatt Gabapentin bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 16. Oktober 2016 (PDF).
- â Arznei-News.de: Liste der Gabapentinoide. In: arznei-news.de. Arznei-News.de, 19. Juni 2019, abgerufen am 11. MĂ€rz 2021.
- â K. E. Evoy, A. M. Peckham und andere: Gabapentinoid pharmacology in the context of emerging misuse liability. In: Journal of Clinical Pharmacology. Band 61, 2021, Supplement 2, S. S89âS99.
- â Udo Bonnet, Norbert Scherbaum, Andreas Schaper, Michael Soyka: Phenibut â ein illegales NahrungsergĂ€nzungsmittel mit psychotropen Effekten und Gesundheitsrisiken. In: Deutsches Ărzteblatt. Jahrgang 121, Heft 7, 5. April 2024, S. 222â227, hier: S. 224 und 226.
- â Deutscher Ărzteverlag GmbH, Redaktion Deutsches Ărzteblatt: Phenibut â ein illegales NahrungsergĂ€nzungsmittel mit psychotropen Effekten und Gesundheitsrisiken. 5. April 2024, abgerufen am 16. Oktober 2024.
- â Udo Bonnet, Norbert Scherbaum, Andreas Schaper, Michael Soyka: Phenibut â ein illegales NahrungsergĂ€nzungsmittel mit psychotropen Effekten und Gesundheitsrisiken. In: Deutsches Ărzteblatt. Jahrgang 121, Heft 7, 5. April 2024, S. 222â227, hier: S. 222â224.
- â O. Mathiesen, S. MĂžiniche, J. B. Dahl: Gabapentin and postoperative pain: a qualitative and quantitative systematic review, with focus on procedure. In: BMC Anesthesiol., Band 7, 2007, S. 6. PMID 17617920, doi:10.1186/1471-2253-7-6.
- â N. M. Ryan: Gabapentin for refractory chronic cough. In: The Lancet, Band 380, Nr. 9853, 3. Nov 2012, S. 1583â1589. doi:10.1016/S0140-6736(12)60776-4.
- â Arzneimittel-Richtlinie/Anlage VI: Gabapentin zur Behandlung der Spastik im Rahmen der Multiplen Sklerose, Beschluss des G-BA vom 28. MĂ€rz 2014; abgerufen am 29. MĂ€rz 2014.
- â Gabapentin - Indikationen Aus: CliniPharm/CliniTox-Datenbank der UniversitĂ€t ZĂŒrich; abgerufen am 19. Februar 2022.
- â Fachinformation Gabapentin (Memento vom 30. November 2016 im Internet Archive).
- â Richard Daikeler, Götz Use, Sylke Waibel: Diabetes. Evidenzbasierte Diagnosik und Therapie. 10. Auflage. Kitteltaschenbuch, Sinsheim 2015, ISBN 978-3-00-050903-2, S. 172 f.
- â Richard Daikeler, Götz Use, Sylke Waibel: Diabetes. Evidenzbasierte Diagnosik und Therapie. 10. Auflage. Kitteltaschenbuch, Sinsheim 2015, ISBN 978-3-00-050903-2, S. 172 f.
- â Fachinformation Gabapentin, Rote Liste Arzneimittelindex
- â L. L. Radulovic, D. TĂŒrck, A. von Hodenberg u. a.: Disposition of gabapentin (neurontin) in mice, rats, dogs, and monkeys. In: Drug Metab Dispos. Band 23, Nr. 4, 1995, S. 441â448.
- â D. Braga, F. Grepioni, L. Maini, K. Rubini, M. Polito, R. Brescello, L. Cotarca, M. T. Duarte, V. Andre, M. F. M. Piedade: Polymorphic gabapentin: thermal behaviour, reactivity and interconversion of forms in solution and solid-state. In: New J. Chem. Band 32, 2008, S. 1788â1795, doi:10.1039/B809662G.
- â J. A. Ibers: Gabapentin and gabapentin monohydrat. In: Acta Cryst. C,Cryst. Struct. Comm. Band 57, 2001, S. 641â643, doi:10.1107/S0108270101003341.
- â a b H. A. Reece, D. C. Levendis: Polymorphs of gabapentin. In: Acta Cryst. C,Cryst. Struct. Comm. Band 64, 2008, S. o105âo108, doi:10.1107/S0108270107066279.
- â B. Ciavarella, A. Cupta, V. A. Sayeed, M. A. Khan, P. J. Faustino: Development and application of a validated HPLC method for the determination of gabapentin and its major degradation impurity in drug product. In: J. Pharm. Biomed. Anal., Band 43, 2007, S. 1647â1653. doi:10.1016/j.jpba.2006.12.020.
- â Cheng-Hung Hsua, Shan-Yang Li: Rapid examination of the kinetic process of intramolecular lactamization of gabapentin using DSCâFTIR. In: Thermochim. Acta., Band 486, 2009, S. 5â10. doi:10.1016/j.tca.2008.12.008.
- â H. Potschka, T. J. Feuerstein, W. Löscher: Gabapentin-lactam, a close analogue of the anticonvulsant gabapentin, exerts convulsant activity in amygdala kindled rats. In: Arch. Pharmacol., Band 361, 2000, S. 200â265. doi:10.1007/s002109900174
- â G. Griffiths, H. Mettler, L. S. Mills, F. Previdoli: Novel Syntheses of Gabapentin via Addition of Hydrocyanic Acid to Cyclohexylidenemalonate or Cyano(cyclohexylidene)acetate. In: Helv. Chim. Acta., Band 74, 1991, S. 309â314. doi:10.1002/hlca.19910740208.
- â C. Gambelunghe, G. Mariucci, M. Tantucci, M. V. Ambrosini: Gas chromatography-tandem mass spectrometry analysis of gabapentin in serum. In: Biomed Chromatogr., Band 19, Nr. 1, Jan 2005, S. 63â67. PMID 15470697
- â A. Chahbouni, A. Sinjewel, J. C. den Burger, R. M. Vos, A. J. Wilhelm, A. I. Veldkamp, E. L. Swart: Rapid quantification of gabapentin, pregabalin, and vigabatrin in human serum by ultraperformance liquid chromatography with mass-spectrometric detection. In: Ther Drug Monit., Band 35, Nr. 1, Feb 2013, S. 48â53. PMID 23188183
- â V. Brieudes, S. Lardy-Fontan, S. Vaslin-Reimann, H. Budzinski, B. Lalere: Development of a multi-residue method for scrutinizing psychotropic compounds in natural waters. In: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci., Band 1047, 15. Mar 2017, S. 160â172. PMID 27436277
- â A. M. Tharp, K. Hobron, T. Wright: Gabapentin-related Deaths: Patterns of Abuse and Postmortem Levels. In: J Forensic Sci., Band 64, Nr. 4, Jul 2019, S. 1105â1111. PMID 30731020
- â J. Sim, E. Kim, W. Yang, S. Woo, S. In: An LC-MS/MS method for the simultaneous determination of 15 antipsychotics and two metabolites in hair and its application to rat hair. In: Forensic Sci Int., Band 274, Mai 2017, S. 91â98. PMID 28111036
- â S. Merrigan, K. L. Johnson-Davis: Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry (LC-MS/MS) Method to Quantify Gabapentin and Pregabalin in Urine. In: Methods Mol Biol., Band 2019, Nr. 1872, S. 119â127. PMID 30350285
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