Die Fußball-Verbandsliga Mittelrhein 1980/81 war die 35. Spielzeit der höchsten Spielklasse im Fußball-Verband Mittelrhein. Sie war eine Ligenebene unterhalb der Oberliga Nordrhein angesiedelt und wurde in einer Staffel ausgetragen.
Sieger wurde zum zweiten Mal die Amateurmannschaft von Bayer 04 Leverkusen, die in die Oberliga Nordrhein aufstieg.
Am Saisonende mussten die Mannschaften auf den letzten drei Plätzen absteigen. Die Amateurmannschaft des SC Fortuna Köln, Rhenania Richterich und der FC Concordia Haaren verließen die Verbandsliga drei Spielzeiten nach ihrem Aufstieg.