1323 trat er als Alleinerbe unter Vormundschaft seiner Mutter die Nachfolge seines verstorbenen Vaters in der Markgrafschaft Meißen und der Landgrafschaft Thüringen an. Nachdem er 1329 mündig geworden war, hatte er vieljährige Kämpfe mit Vasallen und Nachbarn zu bestehen, namentlich mit den Grafen von Weimar-Orlamünde und den Grafen von Schwarzburg im Thüringer Grafenkrieg 1342–1345. Nach dem Tode seines Schwiegervaters, des Kaisers Ludwig IV. (des Bayern), suchte ihn die bayrische Partei zur Annahme der deutschen Krone zu bewegen, jedoch misstraute er dem Wankelmut seiner Wähler und lehnte dieses Ansinnen zugunsten Karls IV. von Luxemburg ab.
Er beschränkte sich darauf, seine Herrschaft zu konsolidieren und gegen die von Karl IV. ausgehende Gefahr zu verteidigen. Bei einem Treffen 1348 in Bautzen erkannten beide die bestehenden Besitzstände an.
Friedrich führte in der Markgrafschaft Meißen und Landgrafschaft Thüringen um 1338/39 die Groschenwährung ein und ließ in seiner Freiberger Münze in großem Umfang Breite Groschen nach dem Vorbild des seit 1300 in Böhmen geprägten Prager Groschens schlagen.
Friedrich starb am 18. November 1349 auf der Wartburg. Er wurde im Kloster Altzella begraben, wo auch mehrere Verwandte, darunter sein Sohn Friedrich der Strenge liegen. Nachdem die Klosterkirche 1599 ausgebrannt und danach zerfallen war, ließ Kurfürst Johann Georg II. 1676 für die Gräber eine neue Fürstenkapelle errichten; die Umbettung der Gebeine aus dem Kirchenchor in diese erfolgte aber erst 1804.
Nachkommen
Aus seiner Ehe mit Mechthild/Mathilde (* 1309/13; † 2. Juli 1346), der Tochter Kaiser Ludwigs des Bayern, die er 1328 zu Nürnberg geheiratet hatte, entstammten neun Kinder:
Elisabeth (* 22. November 1329 auf der Wartburg; † 21. April 1375); verheiratet mit Friedrich V., Burggraf von Nürnberg