Erst dessen Nachfolger Innozenz X. ernannte Francesco Maria Farnese im Konsistorium vom 14. November 1644 zum Kardinal in pectore. Die Ernennung wurde erst am 4. Dezember 1645 bekanntgegeben. Kardinal Farnese nahm seine Titeldiakonie nie in Besitz. In der Endphase des Dreißigjährigen Krieges versuchte Kardinal Farnese ein Gleichgewicht zwischen Frankreich und Spanien zu halten. Nach dem Tod von Herzog Odoardo 1646 führten er und Margherita de’ Medici die Regentschaft für seinen noch minderjährigen Neffen Ranuccio II. Farnese. Er starb 1647 nach sechsmonatiger Krankheit mit 27 Jahren in seiner Heimatstadt. Sein Grab befindet sich in der Kapuzinerkirche von Parma.
