Im Konsistorium vom 14. Dezember 1925 wurde Enrico Gasparri von Papst Pius XI. zum Kardinal kreiert und erhielt drei Tage darauf als Kardinalpriester die TitelkircheSan Bartolomeo all’Isola. Seine Kreierung war eine Ausnahme des Kanonischen Rechts, nachdem es untersagt war, den Neffen eines lebenden Kardinals ins Kardinalskollegium aufzunehmen. Im Dezember 1933 erhob ihn Pius XI. zum Kardinalbischof von Velletri, nachdem er ihn bereits im Mai desselben Jahres als Präfekt an die Spitze der Apostolischen Signatur berufen hatte. Diese Aufgabe erfüllte Kardinal Gasparri bis zu seinem Tod 1946. Er nahm am Konklave 1939 teil, das Pius XII. zum Papst wählte. Am 26. Februar 1942 wurde er Kardinalsubdekan.
Kardinal Gasparri starb 1946 im Alter von 74 Jahren und wurde auf dem Friedhof Sacrofano in Rom beigesetzt.
