De Caunes wurde als Tochter von Gaëlle Royer (Dokumentarfilmregisseurin und Grafikerin) und Antoine de Caunes (Regisseur und Drehbuchautor) geboren. Ihre erste Filmrolle bekam sie mit zehn Jahren, die sie ihrer PatinMichèle Reiser zu verdanken hatte. Nach zahlreichen Dreharbeiten für Werbespots drehte sie den Film Un frère, der ihr zur nationalen Bekanntheit und somit zum Durchbruch ihrer Schauspielkarriere verhalf.
2002 erhielt de Caunes den Romy-Schneider-Preis für ihre Leistungen. Seitdem tritt sie im Theater auf, dreht Werbe- sowie Kurzfilme.
De Caunes war von 2001 bis 2005 mit dem Sänger Sinclair (Mathieu Blanc-Francard) verheiratet, mit dem sie eine gemeinsame, im Oktober 2002 geborene Tochter hat. Im September 2011 heiratete sie den britischen Comiczeichner und Illustrator Jamie Hewlett.
De Caunes ist vielen Musikfans auch als „Freundin“ des Sängers Thom Yorke von der BandRadiohead im Video zu der Single Knives Out (2001) bekannt.
Filmografie (Auswahl)
1988: Margot et le voleur d’enfants
1996: Liberté chérie
1996: Vladimir en trop
1996: Velvet 99
1996: L’Échappée belle
1997: Au bord de l’autoroute
1997: Un frère
1998: Beaucoup trop loin
1998: 3 petits points la lune
1998: La Voie est libre
1998: Restons groupés
1999: Mondialito
1999: Mille Bornes
1999: Le Nombril de l’univers
2000: Der kleine Voyeur (Faites comme si je n’étais pas là)
