Nach vierzehn Jahren Ehe trennten sich Macphersons Eltern, und ihre Mutter heiratete kurze Zeit später Neil Macpherson. Sie änderte ihren früheren Nachnamen Gow für ihren Stiefvater in Macpherson. In ihrer Kindheit verbrachte Macpherson viel Zeit mit Ballett. Mit achtzehn Jahren begann sie ein Jura-Studium an der Universität von Sydney. Sie brach das Studium nach einem Jahr ab, als sie während des Urlaubs in Aspen (Colorado) von einer Modelagentur entdeckt wurde.
Der Durchbruch als Model gelang Macpherson 1982 in der Frauenzeitschrift Elle. Dort war sie in den folgenden sechs Jahren immer wieder auf dem Titelbild zu sehen. 1985 heiratete Macpherson den französischen Fotografen Gilles Bensimon. Die Ehe hielt bis 1989. 1986 erlangte sie größere Bekanntheit durch die Fotos in dem US-Fachmagazin Sports Illustrated. Im selben Jahr erschien im TIME-Magazine eine Kurzbiografie mit dem Titel The Big Elle. In diesem Artikel wurde sie von TIME zu „The Body“ (Der Körper) erklärt.
1999 trat Macpherson in fünf Folgen der US-amerikanischen SitcomFriends auf. In der Serie war sie Joeys Mitbewohnerin Janine Lecroix.
Sie war mit dem franco-schweizerische Bankier Arpad Busson von 1996 bis 2005 in einer Beziehung. 1998 kam ihr erster Sohn in New York zur Welt, ihr zweiter Sohn wurde 2003 geboren.[2]
Im Juli 2013 heiratete sie Jeffrey Soffer, den Sohn des US-Milliardärs Donald Soffer.[3][4] 2017 trennte sie sich von Soffer.[5] Von 2017 bis 2019 war sie mit dem in Großbritannien mit einem Berufsverbot belegten britischen Arzt Andrew Wakefield zusammen.[6]
In ihrem Heimatland Australien ist Macpherson sehr prominent. 1999 war sie der erste australische Star, der auf einer Briefmarke abgebildet wurde.
Macpherson tritt in der Öffentlichkeit für eine gesunde Ernährung ein. Eine Einladung zum Wiener Opernball sagte sie im Jahr 2019 zunächst ab, nachdem die dort vorgeschlagene Speisekarte nicht den Anforderungen einer veganen Ernährung entsprach.[7]
