Goodspeed kam in Quincy (Illinois) als Sohn von Thomas W. Goodspeed und Mary Ellen Ten Broeke zur Welt, die beide aus Pastorenfamilien mit langer baptistischer Tradition stammten.[3] Er genoss schon früh privaten Lateinunterricht. 1890 machte er seinen Bachelor in Klassischer Altertumswissenschaft (summa cum laude) an der Denison University (Granville, in Ohio). 1890–1891 studierte er semitische Sprachen an der Yale University bei William Rainey Harper. Als Harper Präsident der umgestalteten University of Chicago wurde, wechselte Goodspeed nach Chicago, wo er 1897 den ersten theologischen Abschluss (B.D.) an der Divinity School, und im Jahr darauf seinen Ph.D. an der Universität machte. Zwei Jahre Nachdiplomstudien führten ihn nach Deutschland, England, den Niederlanden, Ägypten, Palästina und Griechenland.
Von 1900 bis 1915 nahm Goodspeed an der University of Chicago und deren Divinity School als Assistenzprofessor, später als Associate Professor Lehraufträge im Fach Neues Testament wahr. Von 1915 bis 1937 hatte er dort die ordentliche Professur für Neues Testament und Koine-Griechisch inne.
Goodspeed blieb in Erinnerung für seine Neuübersetzung der Bibel ins Amerikanische. Er wandte sich vehement gegen die Konservierung der Bibel auf dem Stand der King James Version von 1611. Im Jahre 1923 erschien The New Testament: an American Translation. Zusammen mit John Merlin Powis Smith veröffentlichte er 1935 die ganze Bibel: The Bible, An American Translation. Er wurde auch bekannt für seine Übersetzung der Apokryphen (deuterokanonische Schriften), die er in The Complete Bible, An American Translation (1939) aufnahm.
Goodspeed wird dem liberalen Flügel des Protestantismus zugerechnet.
Abgesehen von seinem akademischen Werk verfasste Goodspeed von 1912 an zahlreiche Schriften und Bücher für Laien zur Einführung in die biblische Literatur:
