Im Juli 1990 wurde er Assistenzkurator in der Abteilung für Herpetologie am American Museum of Natural History. 1995 wurde er zum stellvertretenden Kurator ernannt. Von 1997 bis 2011 war er Stellvertretender Wissenschaftsdekan für die Sammlungen des American Museum of Natural History. Seit 2014 ist er Kurator emeritus.
Frosts Forschungsschwerpunkte befassen sich mit der Rekonstruktion von Phylogenesen, mit der Biogeographie und der Beschreibung der Diversität, auf der diese Studien basieren, wobei hauptsächlich die Gruppen Lissamphibia und Squamata sowie die Säugetiere im Vordergrund stehen. Weitere Forschungsgegenstände sind die Theoretische Systematik und Biogeographie sowie Methoden zur Ableitung der Phylogenese und geographischen Geschichte.
Frost und ein Team von Mitarbeitern begannen 1980 mit der Arbeit an einem Katalog von Amphibienarten, Amphibian Species of the World. 1985 erschien die erste Ausgabe im Druck. Ab 1990 überarbeitete Frost den Katalog vollständig und veröffentlicht ihn nun auf der Website des American Museum of Natural History. Der Katalog von 1985 umfasste 4014 Arten. Bis 2020 war er auf mehr als 8200 angewachsen.
2006 war Frost Hauptautor einer Studie, die auf der Grundlage einer phylogenetischen Analyse von 522 Arten[3][4] wichtige taxonomische Änderungen am Lebensbaum der Amphibien empfahl, womit es sich um die bisher größte phylogenetische Analyse einer Wirbeltiergruppe handelte.[5] Frost hat in Guatemala, Äthiopien, Mexiko, Peru, Namibia, Südafrika und Vietnam gearbeitet und eine Reihe neuer Arten beschrieben.
↑D. R. Frost, T. Grant, J. Faivovich, R. H. Bain, A. Haas, C. F. Haddad et al.: The Amphibian Tree of Life (PDF). Bulletin of the American Museum of Natural History. 297, 2006, 1–291.