Das Bistum Huajuapan de León wurde am 25. April 1902 durch PapstLeo XIII. aus Gebietsabtretungen des Erzbistums Antequera und des Bistums Tlaxcala als Bistum Mixtecas errichtet. Am 13. November 1903 wurde das Bistum Mixtecas in Bistum Huajuapan de León umbenannt.
Das Bistum Huajuapan de León ist dem Erzbistum Puebla de los Ángeles als Suffraganbistum unterstellt.