Bernie Mac wuchs in einer Großfamilie auf. In seiner Jugend verlor er seine Mutter durch Brustkrebs, auch zwei seiner Brüder starben bereits zu einem früheren Zeitpunkt.
Schon im Alter von 19 Jahren wurde Mac 1977 zum professionellen Komiker. Sein Filmdebüt gab er im Jahre 1992 mit einer kleinen Rolle in der Filmkomödie Meh’ Geld. Danach folgten mehrere Rollen in verschiedenen Filmen, zum Großteil Komödien. Ein erfolgreicher Film für Mac war seine Rolle "Flip" im Film "Above The Rim" 1994 an der Seite von Rapper und Schauspieler Tupac Shakur. Seinen Durchbruch im Filmgeschäft hatte er im Jahr 2001 mit seiner Rolle in dem Erfolgsstreifen Ocean’s Eleven. Seitdem war Mac regelmäßig in größeren Filmproduktionen zu sehen, so in Bad Santa, Guess Who – Meine Tochter kriegst du nicht! und den Fortsetzungen von Ocean’s Eleven.
Bernie Mac war seit 1977 verheiratet und hatte eine Tochter. Seit 1983 litt er an Lungensarkoidose. Bernie Mac starb am 9. August 2008 im Alter von 50 Jahren an den Folgen einer Lungenentzündung.[1] Der Film Madagascar 2 wurde ihm posthum gewidmet. Der Film Soul Men wurde ihm und Isaac Hayes gewidmet.