En franciskaner-mission blev oprettet på stedet i 1583, og byen blev grundlagt i 1592. Byen voksede hurtigt på det tidspunkt, takket være rige guld- og sølvforekomster i miner ved byen. Carmen-kirken fra den spanskekolonitid har en facade, der anses for en af de smukkeste i Mexico.
En tid i 1863, under den franske invasion af Mexico, fungerede San Luis Potosí som den mexicanske præsident Benito Juárezs regeringshovedstad.
