I modsætning til sin mor og storesøster Isabella, der led af depressioner, udviklede Maria Luisa sig til en selvbevidst og egensindig ung kvinde. Hun blev ikke betragtet som lige så smuk som sin storesøster, men blev stadig anset for attraktiv, selv om hun ikke var så høj af vækst.
Hendes mand var søn af og arving til Karl 3. af Spanien, tidligere hertug af Parma og konge af Napoli og Sicilien. Hun fik dermed titel af Fyrstinde af Asturien. Da der imidlertid ikke var nogen dronning i Spanien på det tidspunkt, blev Maria Luisa den højest rangerende dame fra starten af sit ophold ved hoffet.
Maria Luisa blev beskrevet som intelligent, ambitiøs og dominerende. Hendes svigerfar Karl 3. anså hende som overfladisk og forsøgte uden den store succes at kontrollere og overvåge hendes privatliv og begrænse hendes personlige frihed. Hendes forhold til ægtefællen blev beskrevet som godt, selv om hun dominerede ham fra starten. Hendes svigerfar sørgede for at holde både Karl og Maria Luisa på afstand af de statslige affærer. Mens hendes mand var af en passiv natur og brugte tiden på at pleje sine interesser for mekanik og jagt, var Maria Luisa interesseret i politik og blev i kraft af sin dominerende personlighed den ledende figur i den opposition, der dannede sig omkring tronfølgerparret.
Dronning af Spanien
I 1788 døde hendes svigerfar, Kong Karl 3. Hendes mand besteg tronen som Karl 4., og Maria Luisa blev dronning. Det blev bemærket, at Maria Luisa var tilstede ved det allerførste møde mellem den nye konge og hans ministre, en praksis der blev en fast regel i hendes mands regeringstid.[3] Som den dominerende part i ægteskabet, dominerede Maria Luisa sin mand Karl 4. og dermed regeringen, mens hun selv blev domineret af sin favorit Manuel de Godoy, som blev den egentlige magthaver i hendes mands regeringstid, og som fra 1792 fungerede som førsteminister. Godoy blev omtalt som hendes elsker og er blevet udpeget som far til flere af hendes børn. Han blev medlem af livvagten i 1784, og steg meget hurtigt gennem graderne, lige så snart Karl og dermed Maria Luisa fik magten i 1788. Minister Floridablanca anklagede i 1791 åbent Godoy for at være Maria Luisas elsker, men affæren endte med, at Floridablanca måtte gå af. Det rygtedes endda, at Maria Luisa havde andre elskere, så som hendes hofmand Mallo, mens Godoy fra 1800 havde yderligere en elskerinde. Karl 4. fremstillede sig derimod sig som komplet uvidende om alle rygter om Maria Luisa og Godoy.
Senere liv
Den 19. marts1808abdicerede Karl 4. til fordel for sin søn, Ferdinand 7. efter pres fra Napoleon. I april 1808 ledsagede Maria Luisa Karl 4. og Manuel de Godoy til et møde med Napoleon i Bayonne i Frankrig for at overtale kejseren til at gribe ind og hjælpe hendes mand med at genovertage den spanske trone fra deres søn. Deres søn Ferdinand 7. deltog også i mødet. Mødet resulterede dog i, at Napoleon erklærede Bourbon-dynastiet i Spanien for afsat og tvang både Karl 4. og Ferdinand 7. til at give afkald på den spanske trone til fordel for Napoleons storebror Joseph Bonaparte. Da Napoleons hær invaderede Spanien, blev hun fra flere sider anklaget for at have skylden for abdikationen.