Hun blev køligt modtaget ved det franske hof, hvor hendes mand var mere interesseret i sin elskerinde Diane de Poitiers, der med tiden blev Katarinas gode veninde.
Efter 9 års ægteskab fødte hun i 1544 sit første af ti børn. 1560 overtog hun regeringsansvaret efter sin søn Frans 2.'s død. Frans var gift med Marie Stuart, dronningen af Skotland, men der kom ingen børn i det korte ægteskab. Så hendes meget unge søn Karl 9. overtog tronen, og dermed fik hun regeringsansvaret, som hun beholdt frem til 1574.
