Santamaría fik i 1952 debut for det uruguayanske landshold, som han i løbet af de følgende fem år spillede 20 kampe for.[2] Han var en del af det uruguayanske hold der nåede semifinalen ved VM 1954 i Schweiz[3], før han i 1957 efter sit skifte til Real Madrid opnåede spansk statsborgerskab.
For det spanske landshold nåede Santamaría at spille 16 kampe.[2] Han var med ved VM 1962 i Chile[4], og er dermed en del af en lille skare af personer, der har deltaget ved VM for to forskellige lande.
Træner
Efter at have indstillet sin aktive karriere havde Santamaría en mangeårig karriere som træner. Han stod blandt andet i syv år i spidsen for Barcelona-klubben Espanyol, og var også ansvarshavende for både det spanske landshold og U/21-landsholdet. Som træner deltog han for spanierne ved både EM 1980 i Italien og VM 1982 på hjemmebane.[5][6]
