Efter sin tronbestigelse i 1786 slækkede han en del på sin farbrors stramme tøjler, og det gjorde ham i starten ret populær. Men snart bragte hans interesse for mysticisme og forbindelse med hemmelige, frimureragtige selskaber (Rosenkreuzerordenen og lignende) ham i
hænderne på uduelige, skinhellige rådgivere, der fik regeringen i mere reaktionær retning. Der indførtes streng censur, og 9. juli1788 kom et edikt rettet imod rationalismen til forsvar for ortodokskristendom. Det førte til en del vanskeligheder, da det var samtidig med den Franske Revolution.
Udadtil var von Hertzberg den ledende minister og førte en antiøstrigsk politik, indtil Frederik Vilhelm fjernede ham i juli 1791. I august samme år i Pillnitz aftalte han at stå sammen med kejserLeopold mod Frankrig. Frankrig erklærede krig mod Østrig 20. april1792, og Preussen stod ved aftalen, men krigen førtes uden enighed eller energi. Frederik Vilhelm sluttede fred i Basel1795 hvor han svigtede både Østrigs og Tysklands interesser. Til gengæld skaffede hans upålidelighed over for Polen ham store landudvidelser, da han 1793 og 1795 deltog i dette lands sidste delinger.