Händel havde oprindeligt planlagt Alessandro som sit første bidrag til sæsonen 1725-1726 på Royal Academy of Music. Men Bordoni kom ikke til London i tide til, at han kunne nå at iscenesætte Alessandro, hvorfor Händel fik sat Scipione op i marts og april 1726, indtil hun kom til byen. Alessandro fik sin førsteopførelse den 5. maj 1726 på King's Theatre i London.[2]
Alessandro kommer til at tro, at han er søn af guden Jupiter. Hans vrangforestilling er så stærk, at han kræver at blive tilbedt som en gud. Hans makedonske kaptajner konspirerer derfor for at helbrede ham for denne tro, men deres indsats er for svag. Imens konkurrerer Rossane og Lisaura om Alessandros kærlighed.
