Na ostrově přistál 14. listopadu 1493 Kryštof Kolumbus a nazval ho Santa Cruz (Svatý kříž). S místními Kariby svedl bitvu na Cabo de la Flecha, která byla prvním známým konfliktem mezi Evropany a původními obyvateli Ameriky.[2] V roce 1651 zde Francouzi zřídili kolonii, kterou spravoval Maltézský řád. V letech 1733–1917 byl ostrov dánskou državou, pak byl odkoupen Spojenými státy. Vyrůstal zde Alexander Hamilton. V roce 1878 vypuklo velké povstání zemědělských dělníků.[3]