Da Ponte byl původem Žid, který konvertoval k římskokatolické církvi. Jméno, pod kterým je znám, je jméno biskupa, který ho pokřtil. Změnu víry vzal natolik vážně, že vstoupil do semináře a byl vysvěcen na kněze. V roce 1774 se stal profesorem klasické literatury v Trevisu. Jeho duch však byl příliš neklidný a za své názory, které veřejně hlásal, se mu dostalo opakovaných napomenutí jak od moci církevní, tak i světské. Roku 1776 mu byla za rousseauovskou kritiku tehdejších společenských poměrů výuka zakázána a v roce 1779 byl dokonce v nepřítomnosti odsouzen k patnáctiletému vyhnanství.
Nejprve odešel do Drážďan, ale roku 1781 se usadil ve Vídni a podařilo se mu dosáhnout nejvyššího možného postavení. Stal se dvorním básníkem císaře Josefa II. na místě uvolněném Pietrem Metastasiem. Nesmrtelným se stal librety, které napsal pro Wolfganga Amadea Mozarta (Così fan tutte, Figarova svatba, Don Giovanni). V době příprav premiéry Dona Giovanniho pobýval s Mozartem v Praze. O tomto pobytu napsal spisovatel František R. Kraus povídku "Mozart ve Staronové synagoze". Kromě toho však da Ponte napsal řadu libret i pro Antonia Salieriho, Vicenta Martína y Solera, F. G. Bianchiho a řadu dalších skladatelů jejichž jména již upadla v zapomenutí. Byl zřejmě neobyčejně jazykově vybaven, neboť psal s hlubokým citem pro jazyk v několika řečech: italsky, latinsky, německy, francouzsky i anglicky.
Po smrti Josefa II. ještě krátce pracoval pro jeho nástupce Leopolda II. Z neznámých důvodů však byl propuštěn a odešel do Londýna, kde kromě toho, že pokračoval v dráze libretisty v divadle King’s Theatre se stal i knihkupcem, antikvářem a nakladatelem. Dostal se do finančních potíží a protože se musel starat o početnou rodinu hledal možnost lépe honorované činnosti za mořem.
V roce 1804 odjel do New Yorku s úmyslem pobýt tam jen nějaký čas, ale do Evropy se už nikdy nevrátil. Protloukal se všelijak. Jeden čas dokonce vedl obchod s potravinami ve Filadelfii a soukromě vyučoval italštinu. Nakonec se mu v roce 1825 podařilo získat místo profesora italské literatury na Columbia College (nyní Columbia University). Byl prvním universitním profesorem židovského původu a patrně také prvním profesorem s kněžským svěcením. V roce 1828, ve věku 79 let, se stal americkým občanem.
Snažil se také uvést do Ameriky italskou operu; i jeho přičiněním byla padesát let před založením proslulé Metropolitní opery postavena v New Yorku první samostatná operní budova. Prosadil provedení Dona Giovanniho roku 1825 v New Yorku.
Zemřel v New Yorku ve vysokém věku 17. srpna1838. Pohřben byl na katolickém hřbitově na Manhattanu v blízkosti staré katedrály sv. Patricka. Hřbitov byl později zrušen a ostatky byly převezeny na hřbitov Calvary Cemetery v Queens, aniž se někdo staral o to, kdo je kdo. Tak se dožil podobného osudu jako jeho dávný přítel Mozart, místo jeho skutečného hrobu není známo.
Da Ponte kromě tvorby libret psal po celý život poesii. Dochovaly se oslavné verše na různé královské osobnosti, některé z nich však mají blíže k hanopisům. Půvabné a procítěné jsou sonety psané na památku jeho ženy (18 sonetů – 1832). Kromě toho je autorem historicky cenného vlastního životopisu vydaného v New Yorku roku 1807). Nejdůležitější jsou však jeho čtyřdílné Paměti (New York 1823 – 1827). Kniha je poutavým obrazem přelomové doby konce 18. a začátku 19. století, ale i velkým příběhem autorova bohatého a proměnlivého života. Vyšlo i česky v roce 1970.