Realizaci stavby, situované na místě bývalé kaple – Ermidy do Restelo, kterou při ústí řeky Tejo založil Jindřich Mořeplavec, svěřil král Manuel staviteli Diogovi de Boitaca (cca 1460–1528), jehož stavební typologie vykazuje obeznámenost s pozdně gotickou architekturou střední Evropy. V pozici hlavního stavitele ho nahradil v průběhu roku 1516 João de Castilho (cca1475–1552), který dostal za úkol v roce 1517 změnit plány kvůli vybudování královského mauzolea v klášterním kostele Panny Marie Belémské. Stalo se tak po smrti Manuelovy druhé manželky Marie, s níž žil 17 let. Oba manželé jsou vypodobněni na západním portálu kostela společně se svými patrony, Svatou rodinou, sv.Vincentem a sv. Infantem – infantem Fernandem, jenž byl bratrem Jindřicha Mořeplavce, a zahynul v marockém zajetí.
Po smrti krále Manuela pokračoval ve výstavbě kláštera jeho syn Jan III. Vybudování královského mauzolea podporovala i Kateřina Habsburská, manželka krále která přežila všechny své syny. Na dostavbě kláštera se především v druhé polovině 16. století podíleli stavitelé Diogo de Torralva (1500–1566) a Jerónimo de Ruao (1530–1601).
Do roku 1834 náležel klášter řádu jeronymitů, poté tam byla umístěna charitativní organizace pečující o sirotky a nemocné děti a jejich vzdělání, tzv. Casa Pia. Klášter prodělal v 19. století i několik přestaveb, zejména v duchu neomanuelského stylu.
