Es basa en Sherlock Holmes i el Dr. Watson, els personatges creats per Arthur Conan Doyle a les històries del detectiu. No obstant això, mostren diferències amb els originals, ja que són una adaptació cinematogràfica del còmic de Lionel Wigram, un dels productors de la pel·lícula;[2][3] aquí, el detectiu mostra una gran habilitat per a la lluita i la boxa, i Watson és veterà de guerra, a més de metge.[4]
Després d'una sèrie d'estranys crims, Holmes (Robert Downey Jr.) i Watson (Jude Law) arriben just a temps per salvar l'última víctima i descobrir l'assassí: Lord Blackwood (Mark Strong). Quan s'apropa el moment de l'ejecció a l'orca, Blackwood adverteix Holmes que la mort no l'espanta i que l'execució coincideix amb els seus plans. I quan, segons tots els indicis, Blackwood executa la seva promesa, la seva resurrecció sembra el pànic a Londres i desconcerta Scotland Yard. Però Holmes, demostrant la seva habilitat per batallar tan accentuada com la seva intel·ligència, fa servir els seus mètodes per arribar al fons del cas i resoldre-ho.[6]
Argument
1891. El detectiu Sherlock Holmes i el Dr. Watson atrapen finalment Lord Blackwood, que practica rituals de bruixeria i és acusat de ser l'autor d'uns crims comesos a Londres.
És trobat culpable i condemnat a mort. Abans de ser executat demana de parlar amb Holmes; li explica que morint ell no s'acabarà amb la cadena d'assassinats, ja que hi ha algú per sobre d'ell que és qui mou els fils, i prediu encara unes quantes morts més. Un cop penjat, Watson certifica la seva mort i respiren alleujats d'haver tancat un altre exitós cas.
Mesos més tard, Watson està a punt de casar-se amb Mary, així que deixarà la casa que comparteix amb el seu amic i s'endurà les seves coses. Però veu que es quedarà sol i desanimat per no tenir nous misteris per resoldre; sent compassió d'ell, malgrat que aquest li deu diners. El doctor vol presentar-li la seva promesa, però el detectiu no es mostra gaire emocionat amb la idea. Finalment, però, sopen tots junts i Holmes ofèn Mary amb els seus comentaris.
Apareix l'atractiva Irene, una coneguda lladre de qui Holmes havia estat enamorat; li demana que trobi un home (Reordon), encàrrec que no accepta. Quan se'n va, Holmes la sospita i la segueix. Més tard, descobreixen que misteriosament Blackwood sembla haver tornat a la vida: se l'ha vist vagant pel cementiri, la seva tomba és oberta, i ha reprès l'activitat criminal, ja que el mort que apareix en el seu lloc és precisament qui Irene li ha encarregat trobar. La professionalitat de Watson es posa en dubte, i decideixen treure'n l'entrellat.
Seguint la pista, van a casa de Reodon i veuen en què estava treballant; però apareixen uns tipus que pretenen cremar-ho tot per esborrar proves, i comença la lluita. Un d'ells no els deixarà escapar, i en la fugida acaben a una drassana naval al costat del riu Tàmesi, i arresten Holmes i Watson per la destrossa d'un vaixell de vapor.
El doctor és alliberat per Mary, però el detectiu haurà d'esperar fins que finalment algú paga la fiança i el duu al Temple de les Quatre Ordres, una societat secreta amb connexions polítiques. Dos dels seus dirigents, Sir Thomas i Lord Coward, li confessen que Blackwood n'era un membre, i li demanen que l'aturi. El primer li ofereix una bona recompensa, però Holmes s'hi nega i descobreix que és el pare del ressuscitat.
Sir Thomas i l'ambaixador Standish, també membre de l'Ordre, moren màgicament, cosa que permet Blackwood prendre el poder. Pretén forçar Gran Bretanya a recuperar els Estats Units d'Amèrica, debilitats per la seva pròpia guerra civil.
Seguint les pistes arriben a un escorxador, on troben Blackwood que els guia fins Irene, a punt de ser esquarterada. La salven, però cauen en el parany i no poden fugir d'una gran explosió que durà Watson a l'hospital; quan apareix la policia, Irene ha desaparegut i l'agent Clark li recomana a Holmes que fugi, ja que l'inspector Lestrade pretén dur-lo a la presó.
Intentant encaixar-ho tot, Holmes s'adona que el proper crim es basa en l'esfinx, com que les altres tres morts es relacionaven amb les altres tres criatures mítiques que en formen part (home, bou, àguila) i, per tant, el quart escenari serà simbolitzat pel lleó; Holmes dedueix que l'últim assassinat es cometrà al Parlament.
El detectiu, el doctor, i Irene Adler hi arriben i hi descobreixen una màquina amb uns cilindres que contenen un derivat de cianur, que connecta amb la ventilació de l'edifici i que han de desactivar abans Blackwood no enverini els parlamentaris que estan reunits. En veure que el dispositiu no funciona hi envia els seus homes, que lluitaran amb Holmes i Watson; Irene, però, ha agafat els cilindres i fuig amb ells.
Intentant recuperar-los, el detectiu la segueix fins al Tower Bridge, que està en construcció. Blackwood s'ha adonat que el seu pla no ha funcionat i s'enfronta a Holmes, qui aconsegueix dur-lo fins a una sèrie de cordes i cadenes en les quals queda atrapat; n'obté la confessió: no hi havia màgia, sinó ardits i ciència. Finalment, Blackwood cau i queda penjat (com dictava la seva sentència de mort) per sobre el riu, escanyat amb les cadenes.
Holmes recupera els cilindres, i Irene li confessa per a qui treballava: el Professor Moriarty.
