Receptor cannabinoide 1

CNR1
Estructures disponibles PDB Cerca ortòloga: PDBe RCSB Llista de codis id de PDB 1LVQ, 1LVR, 2B0Y, 2KOE, 2MZ3, 2MZ2, 2MZA,%%s1LVQ, 1LVR, 2B0Y, 2KOE
Identificadors
Àlies	CNR1 (HUGO), CANN6, CB-R, CB1, CB1A, CB1K5, CB1R, CNR, cannabinoid receptor 1 (brain), cannabinoid receptor 1, cannabinoid CB1 receptor gene
Identif. externs	OMIM: 114610   MGI: 104615   HomoloGene: 7273   GeneCards: CNR1   OMA: CNR1 - orthologs
Dirigit pel fàrmac
HU-210 , win 55212-2 , anandamida , Cannabinol, tetrahidrocannabinol, Org27569 , LY-320135 , rimonabant , TM-38837  [1]
Localització del gen (humà) Cromosoma: 6 (humà)[2] Banda 6q15 Inici 88.139.864 bp[2] Fi 88.166.347 bp[2]
Localització del gen (ratolí) Cromosoma: 4 (ratolí)[3] Banda 4 A5|4 16.28 cM Inici 33.924.593 bp[3] Fi 33.948.831 bp[3]
Patró d'expressió d'ARN Bgee humà ratolí (ortòleg) Més explicacions eminència ganglionar  ventricular zone  decidu cerebellar vermis  paraflocculus of cerebellum  frontal pole  Region I of hippocampus proper  Brodmann area 10  Brodmann area 23  endothelial cell  Més explicacions lobe of cerebellum  cerebellar vermis  subiculum  ventromedial nucleus  lateral hypothalamus  anterior amygdaloid area  dentate gyrus of hippocampal formation granule cell  lateral septal nucleus  superior frontal gyrus  deep cerebellar nuclei  Més referències a dades d'expressió BioGPS Més referències a dades d'expressió
Ontologia genètica Funció molecular G protein-coupled receptor activity  signal transducer activity  cannabinoid receptor activity  unió proteica  voltage-gated calcium channel activity involved in positive regulation of presynaptic cytosolic calcium levels  Component cel·lular component integral de la membrana  intracellular membrane-bounded organelle  membrana  growth cone  integral component of plasma membrane  axó  membrane raft  membrana plasmàtica  presynaptic membrane  mitocondri  mitochondrial outer membrane  cell projection  integral component of mitochondrial membrane  presynapse  glutamatergic synapse  GABA-ergic synapse  integral component of presynaptic membrane  Procés biològic negative regulation of nitric-oxide synthase activity  negative regulation of mast cell activation  glucose homeostasis  response to nutrient  regulation of insulin secretion  negative regulation of blood pressure  adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway  maternal process involved in female pregnancy  G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger  response to nicotine  envelliment humà  positive regulation of fever generation  memòria  negative regulation of action potential  regulation of feeding behavior  negative regulation of ion transport  response to morphine  negative regulation of fatty acid beta-oxidation  response to lipopolysaccharide  positive regulation of blood pressure  regulation of penile erection  regulation of lipid metabolic process  espermatogènesi  positive regulation of neuron projection development  positive regulation of apoptotic process  positive regulation of acute inflammatory response to antigenic stimulus  learning or memory  nocicepció  negative regulation of dopamine secretion  regulation of synaptic transmission, glutamatergic  response to ethanol  axonal fasciculation  regulation of synaptic transmission, GABAergic  transducció de senyal  response to cocaine  trans-synaptic signaling by endocannabinoid, modulating synaptic transmission  G protein-coupled receptor signaling pathway  cannabinoid signaling pathway  retrograde trans-synaptic signaling by endocannabinoid  positive regulation of presynaptic cytosolic calcium concentration  induction of synaptic vesicle exocytosis by positive regulation of presynaptic cytosolic calcium ion concentration  Fonts: Amigo / QuickGO
Ortòlegs Espècies Humà Ratolí Entrez 1268 12801 Ensembl ENSG00000118432 ENSMUSG00000044288 UniProt P21554 P47746 RefSeq (ARNm) NM_001160226 NM_001160258 NM_001160259 NM_001160260 NM_016083 NM_033181 NM_001365869 NM_001365870 NM_001365872 NM_001365874 NM_001370545 NM_001370546 NM_001370547 NM_007726 NM_001355020 NM_001355021 NM_001365881 RefSeq (proteïna) NP_001153698 NP_001153730 NP_001153731 NP_057167 NP_149421 NP_001352798 NP_001352799 NP_001352801 NP_001352803 NP_001357474 NP_001357475 NP_001357476 NP_031752 NP_001341949 NP_001341950 NP_001352810 Localització (UCSC) Chr 6: 88.14 – 88.17 Mb Chr 4: 33.92 – 33.95 Mb Cerca a PubMed [4] [5]
Wikidata
Veure/Editar gen humà Veure/Editar gen del ratolí

El receptor cannabinoide 1 (CB1), és un receptor cannabinoide acoblat a proteïna G que en humans està codificat pel gen CNR1.^[6] El receptor CB1 humà s'expressa al sistema nerviós perifèric i al sistema nerviós central.^[6] Està activat pels endocannabinoides, un grup de neurotransmissors retrògrads que inclou l'anandamida i el 2-araquidonoilglicerol (2-AG); fitocannabinoides vegetals, com la docosatetraenoiletanolamida que es troba a la daga silvestre, el compost THC que és un constituent actiu de la droga psicoactiva cànnabis; i anàlegs sintètics del THC. El CB1 està antagonitzat pel fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV).^[7][8] L'agonista endogen primari del receptor CB1 humà és l'anandamida.^[9]

Estructura

El receptor CB1 comparteix l'estructura característica de tots els receptors acoblats a proteïnes G, que posseeixen set dominis transmembrana connectats per tres bucles extracel·lulars i tres intracel·lulars, una cua N-terminal extracel·lular i una cua C-terminal intracel·lular.^[10][11] El receptor pot existir com un homodímer o formar heterodímers o altres oligòmers GPCR amb diferents classes de receptors acoblats a proteïnes G. Els heterodímers observats inclouen A_2A–CB1, CB₁–D2, OX₁–CB₁, μOR–CB_1, mentre que molts més només poden ser prou estables per existir in vivo.^[12][13] El receptor CB1 posseeix un lloc d'unió al·lostèric modulador.^[14]

Mecanisme

El receptor CB1 és un heteroreceptor presinàptic que modula l'alliberament de neurotransmissors quan s'activa d'una manera dependent de la dosi, estereoselectiva i sensible a la toxina tos ferina.^[15] El receptor CB1 s'activa mitjançant cannabinoides, generats de manera natural a l'interior del cos (endocannabinoides) o exògenament, normalment a través del cànnabis o un compost sintètic relacionat.

La investigació suggereix que la majoria dels receptors CB1 estan acoblats a través de proteïnes G _i/o. Després de l'activació, el receptor CB1 mostra els seus efectes principalment mitjançant l'activació de _Gi, que disminueix la concentració intracel·lular d'AMPc inhibint el seu enzim de producció, adenilat ciclasa i augmenta la concentració de proteïna cinasa activada per mitogen (MAP quinasa). Alternativament, en alguns casos rars, l'activació del receptor CB1 pot estar acoblada a proteïnes G_s, que estimulen l'adenilat ciclasa.^[16] Se sap que l'AMPc serveix com a segon missatger acoblat a una varietat de canals iònics, inclosos els canals de potassi que es rectifiquen cap a l'interior (=Kir o IRK), ^[17] i els canals de calci, que s'activen per la interacció depenent de l'AMPc amb aquestes molècules. com a proteïna quinasa A (PKA), proteïna cinasa C (PKC), Raf-1, ERK, JNK, p38, c-fos, c-jun i altres.^[18] Pel que fa a la funció, la inhibició de l'expressió d'AMPc intracel·lular escurça la durada dels potencials d'acció presinàptics perllongant els corrents rectificadors de potassi tipus A, que normalment s'inactivan després de la fosforilació per PKA. Aquesta inhibició es fa més pronunciada quan es considera amb l'efecte dels receptors CB1 activats per limitar l'entrada de calci a la cèl·lula, que no es produeix a través de l'AMPc sinó per una inhibició directa mediada per la proteïna G. Com que l'entrada de calci presinàptic és un requisit per a l'alliberament de vesícules, aquesta funció disminuirà el transmissor que entra a la sinapsi després de l'alliberament.^[19] La contribució relativa de cadascun d'aquests dos mecanismes inhibidors depèn de la variància de l'expressió del canal iònic per tipus de cèl·lula.

El receptor CB1 també es pot modular al·lostèricament per lligands sintètics ^[20] de manera positiva ^[21] i negativa.^[22] L'exposició in vivo al THC perjudica la potenciació a llarg termini i condueix a una reducció del CREB fosforilat.^[23] Les propietats de senyalització del CB1 activat també es modifiquen per la presència de SGIP1, que dificulta la internalització del receptor i disminueix la senyalització ERK1/2 alhora que augmenta la interacció amb GRK3, β-arrestin-2.^[24][25]

En resum, s'ha trobat que l'activitat del receptor CB1 està acoblada a determinats canals iònics, de la següent manera: ^[26]

• Positivament per a la rectificació interior i els canals de potassi exteriors de tipus A.
• Negativament als canals de potassi exteriors de tipus D
• Negativament als canals de calci de tipus N i P/Q.

Expressió

El receptor CB1 està codificat pel gen CNR1, ^[27] situat al cromosoma 6 humà ^[28] S'han descrit dues variants de transcripció que codifiquen diferents isoformes per a aquest gen.^[27] S'han identificat ortòlegs CNR1 ^[29] a la majoria de mamífers.

El receptor CB1 s'expressa de manera presinàptica tant a les interneurones glutaminèrgiques com a les GABAèrgiques i, en efecte, actua com un neuromodulador per inhibir l'alliberament de glutamat i GABA.^[30] L'administració repetida d'agonistes del receptor pot provocar la internalització del receptor i/o una reducció de la senyalització de la proteïna del receptor.^[31]

L'agonista invers MK-9470 permet produir imatges in vivo de la distribució dels receptors CB₁ al cervell humà amb tomografia per emissió de positrons.^[32]

Referències

1. «Fàrmacs amb els quals interactuen físicament amb Receptor cannabinoide 1, vegeu/editeu les referències a wikidata».
2. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000118432 - Ensembl, May 2017
3. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000044288 – Ensembl, May 2017
4. «Human PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
5. «Mouse PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
6. «CB1 Receptor» (en anglès). IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology. International Union of Basic and Clinical Pharmacology, 22-08-2018. [Consulta: 9 novembre 2018].
7. British Journal of Pharmacology, 146, 7, 12-2005, pàg. 917–926. DOI: 10.1038/sj.bjp.0706414. PMC: 1751228. PMID: 16205722.
8. British Journal of Pharmacology, 150, 5, 3-2007, pàg. 586–594. DOI: 10.1038/sj.bjp.0707124. PMC: 2189766. PMID: 17245367.
9. «CB1 Receptor» (en anglès). IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology. International Union of Basic and Clinical Pharmacology, 22-08-2018. [Consulta: 9 novembre 2018].
10. Nature, 540, 7634, 12-2016, pàg. 602–606. Bibcode: 2016Natur.540..602S. DOI: 10.1038/nature20613. PMC: 5433929. PMID: 27851727.
11. Cell, 167, 3, 10-2016, pàg. 750–762.e14. DOI: 10.1016/j.cell.2016.10.004. PMC: 5322940. PMID: 27768894.
12. Journal of Pharmacological Sciences, 108, 3, 11-2008, pàg. 308–319. DOI: 10.1254/jphs.08244FP. PMID: 19008645 [Consulta: free].
13. International Journal of Obesity, 30, Suppl 1, 4-2006, pàg. S13–S18. DOI: 10.1038/sj.ijo.0803272. PMID: 16570099 [Consulta: free].
14. Medicinal Research Reviews, 37, 3, 5-2017, pàg. 441–474. DOI: 10.1002/med.21418. PMC: 5397374. PMID: 27879006.
15. «Entrez Gene: CNR1 cannabinoid receptor 1 (brain)» (en anglès).
16. International Journal of Obesity, 30, Suppl 1, 4-2006, pàg. S13–S18. DOI: 10.1038/sj.ijo.0803272. PMID: 16570099 [Consulta: lliure].
17. Life Sciences, 78, 6, 1-2006, pàg. 549–563. DOI: 10.1016/j.lfs.2005.05.055. PMID: 16109430.
18. Endocrine Reviews, 27, 1, 2-2006, pàg. 73–100. DOI: 10.1210/er.2005-0009. PMID: 16306385.
19. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences, 356, 1407, 3-2001, pàg. 381–408. DOI: 10.1098/rstb.2000.0787. PMC: 1088434. PMID: 11316486.
20. Molecular Pharmacology, 68, 5, 11-2005, pàg. 1484–1495. DOI: 10.1124/mol.105.016162. PMID: 16113085.
21. British Journal of Pharmacology, 156, 7, 4-2009, pàg. 1178–1184. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2009.00124.x. PMC: 2697692. PMID: 19226282.
22. British Journal of Pharmacology, 152, 5, 11-2007, pàg. 805–814. DOI: 10.1038/sj.bjp.0707347. PMC: 2190018. PMID: 17592509.
23. Journal of Neurochemistry, 112, 3, 2-2010, pàg. 691–702. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2009.06489.x. PMC: 2809144. PMID: 19912468.
24. Journal of Neurochemistry, 160, 6, 3-2022, pàg. 625–642. DOI: 10.1111/jnc.15569. PMC: 9306533. PMID: 34970999.
25. Neuropharmacology, 107, 8-2016, pàg. 201–214. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2016.03.008. PMID: 26970018 [Consulta: free].
26. International Journal of Obesity, 30, Suppl 1, 4-2006, pàg. S13–S18. DOI: 10.1038/sj.ijo.0803272. PMID: 16570099 [Consulta: free].
27. «Entrez Gene: CNR1 cannabinoid receptor 1 (brain)» (en anglès).
28. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences, 356, 1407, 3-2001, pàg. 381–408. DOI: 10.1098/rstb.2000.0787. PMC: 1088434. PMID: 11316486.
29. «OrthoMaM phylogenetic marker: CNR1 coding sequence» (en anglès). Arxivat de l'original el 22 December 2015. [Consulta: 23 novembre 2009].
30. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences, 356, 1407, 3-2001, pàg. 381–408. DOI: 10.1098/rstb.2000.0787. PMC: 1088434. PMID: 11316486.
31. International Journal of Obesity, 30, Suppl 1, 4-2006, pàg. S13–S18. DOI: 10.1038/sj.ijo.0803272. PMID: 16570099 [Consulta: lliure].
32. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104, 23, 6-2007, pàg. 9800–9805. Bibcode: 2007PNAS..104.9800B. DOI: 10.1073/pnas.0703472104. PMC: 1877985. PMID: 17535893 [Consulta: lliure].