La catedral es va construir el segle xv per iniciativa del Papa Benet XIII. La construcció va començar el 1409 i es va allargar durant 150 anys, amb set arquitectes diferents. L'entrada principal es va construir el 1512-1514, es va modificar cent anys després, i per tercera vegada els anys 2000-2002. La torre es va construir a principis del segle xx.
Fins al segle xix aquesta catedral va ser la seu dels bisbes de l'antiga diòcesi del Carpentràs, i es va dedicar a un d'aquests bisbes, a sant Siffredus o Siffrein. No obstant això, la diòcesi es va abolir amb el Concordat del 1801 i es va integrar en la Diòcesi d'Avinyó; la catedral va esdevenir una església.