Mutacijska stopa

Nedavno objavljene procjene stope mutacija u ljudskom genomu. Stopa mutacije zametne linije kod ljudi je približno 0,5×10^–9 po baznom paru godišnje.^[1]

U genetici, stopa mutacije ili stopa mutabilnosti je učestalost novih mutacija u jednom genu ili organizmu tokom datog vremena.^[2] Stope mutacija nisu konstantne i nisu ograničene na jedan način mutacije, stoga postoji mnogo različitih tipova mutacija. Stope mutacija su date za specifične klase mutacija. Tačkaste mutacije su klasa mutacija kod kojih su promjene na jednoj bazi. Misens i nonsens mutacija su dva podtipa tačkastih mutacija. Brzina ovih supstitucija može se dalje podijeliti na spektar mutacija koji opisuje utjecaj genetičkog konteksta na stopu mutacije.^[3]

Postoji nekoliko prirodnih jedinica vremena za svaku od ovih stopa, pri čemu se stope karakterišu ili kao mutacije po paru baza po diobi ćelije, po genu po generaciji ili po genomu po generaciji. Stopa mutacije organizma je evoluirana karakteristika i na nju snažno utiče genetička osnova svakog organizma, pored snažnog uticaja iz okruženja. Gornje i donje granice do kojih mogu evoluirati stope mutacija su predmet tekućih istraživanja. Međutim, stopa mutacija varira u zavisnosti od genoma. Preko DNK, RNK ili jednog gena, stope mutacija se mijenjaju.

Kada se stopa mutacija kod ljudi poveća, mogu se pojaviti određeni zdravstveni rizici, naprimjer, rak i druge nasljedne bolesti. Poznavanje stopa mutacija je od vitalnog značaja za razumijevanje budućnosti raka i mnogih nasljednih bolesti.^[4]

Osnova

Različite genetičke varijante istog gena unutar vrste nazivaju se aleli ili alelogeni, stoga nova mutacija može stvoriti novi alel. U populacijskoj genetici, svaki alel je karakteriziran koeficijentom selekcije, koji mjeri očekivanu promjenu frekvencije alela tokom vremena. Koeficijent prirodnog odabiranja može biti negativan, što odgovara očekivanom smanjenju, pozitivan, što odgovara očekivanom povećanju, ili nula, što odgovara neočekivanoj promjeni. Distribucija fitnesnih efekata novih mutacija važan je parametar u populacionoj genetici i predmet je opsežnog istraživanja.^[5] Iako su mjerenja ove distribucije u prošlosti bila nedosljedna, danas se općenito smatra da je većina mutacija blago štetna, da mnoge imaju mali uticaj na kondiciju organizma, a da neke mogu biti povoljne.

Zbog prirodne selekcije, nepovoljne mutacije će obično biti eliminirane iz populacije, dok se povoljne promjene općenito zadržavaju za sljedeću generaciju, a neutralne promjene se akumuliraju brzinom kojom se stvaraju mutacijama. Ovaj proces se odvija reprodukcijom. U određenoj generaciji 'najbolji' opstaju s većom vjerovatnoćom, prenoseći svoje gene na svoje potomstvo. Znak promjene ove vjerovatnoće definira mutacije kao korisne, neutralne ili štetne za organizme.^[6]

Mjerenje

Stope mutacije organizma mogu se izmjeriti brojnim tehnikama.

Jedan od načina za mjerenje stope mutacije je test fluktuacije, također poznat kao Luria-Delbrückov eksperiment. Ovaj eksperiment je pokazao da se mutacije bakterija javljaju u odsustvu selekcije umjesto njenog prisustva.^[7]

Ovo je vrlo važno za stope mutacija jer dokazuje eksperimentalno da se mutacije mogu pojaviti bez selekcije kao komponente — u stvari, mutacija i selekcija su potpuno različite evolucijske sile . Stoga se mutacije dešavaju nasumično u svim organizmima (iako različite sekvence DNK mogu imati različite sklonosti mutaciji; vidi dolje).

Najčešće mjerena klasa mutacija su supstitucije, jer ih je relativno lahko izmjeriti standardnim analizama podataka o sekvenci DNK. Međutim, zamjene imaju bitno drugačiju stopu mutacije (10⁻⁸ do 10⁻⁹ po generaciji za većinu ćelijskih organizama) od drugih klasa mutacija, koje su često mnogo veće ( ~10⁻³ po generaciji za ekspanziju/kontrakciju satelitske DNK^[8]).

Stope supstitucija

Mnoga mjesta u genomu organizma mogu prihvatiti mutacije sa malim fitnes efektima. Ove lokacije se obično nazivaju neutralnim lokacijama. Teorijski, mutacije bez selekcije postaju fiksirane između organizama tačno uz stopu mutacije. Fiksne sinonimne mutacije, tj. sinonimne supstitucije, su promjene sekvence gena koje ne mijenjaju protein koji taj gen proizvodi. Često se koriste kao procjene te stope mutacija, uprkos činjenici da neke sinonimne mutacije imaju efekte fitnesa. Kao primjer, stope mutacija su direktno zaključene iz čitavih sekvenci genoma eksperimentalno evoluiranih repliciranih linija "Escherichia coli" B.^[9]

Linije akumuliranja mutacija

Posebno radno intenzivan način karakterizacije stope mutacije je linija akumulacije mutacija.

Linije akumulacije mutacija korištene su za karakterizaciju stopa mutacija pomoću Bateman-Mukaievog metoda i direktnog sekvenciranja npr. crijevne bakterije, oble gliste, kvasac, voćne mušice, male jednogodišnje biljke.^[10]

Varijacije stope mutacija

Filogram koji prikazuje tri grupe, od kojih jedna ima zapanjujuće duže grane od druge dvije: Generacijsko vrijeme utiče na stope mutacije: Dugovječni drvenasti bambus (Arundinarieae i Bambuseae) imaju nižu mutacijsku stopa (kratke grane u filogenetskom stablu) od zeljastih bambusa koji brzo evoluiraju (Olyreae).

Stope mutacija razlikuju se između vrsta, pa čak i između različitih regija genoma jedne vrste. Ove različite stope supstitucije nukleotida mjere se u supstitucijama (fiksne mutacije) po paru baza po generaciji. Naprimjer, mutacije u intergenskoj ili nekodirajućoj DNK[] imaju tendenciju da se akumuliraju brže od mutacija u DNK koja se aktivno koristi u organizmu (ekspresija gena). To nije nužno zbog veće stope mutacija, već zbog nižih nivoa pročišćavajuće selekcije. Region koji mutira predvidljivom brzinom je kandidat da se upotrebi kao molekulski sat.

Ako se pretpostavi da je stopa neutralnih mutacija u sekvenci konstantna (kao sat), i ako je većina razlika između vrsta neutralna, a ne adaptivna, tada se broj razlika između dvije različite vrste može koristiti za procjenu koliko su davno dvije vrste divergirale. U stvari, stopa mutacije organizma može se promijeniti kao odgovor na stres iz okoline. Naprimjer, ultraljubičasto zračenje oštećuje DNK, što može dovesti do pokušaja ćelije da izvrši popravak DNK, što može rezultirati greškama.

Stopa ljudskih mutacija je veća u muškoj zametnoj liniji (spermatozoidima) nego u ženskoj (jajne ćelije), ali procjene tačne stope variraju za red veličine ili više. To znači da ljudski genom akumulira oko 64 nove mutacije po generaciji jer svaka puna generacija uključuje brojne ćelijske diobe koje stvaraju gamete.^[11] Procijenjeno je da ljudska mitohondrijska DNK ima stope mutacije od ~3× ili ~2,7×10⁻⁵ po bazi za 20-godišnju generaciju (u zavisnosti od metoda procjene);^[12] smatra se da su ove stope značajno veće od stopa mutacije ljudskog genoma na ~2,5×10⁻⁸ po bazi po generaciji.^[13] Koristeći podatke dostupne iz sekvenciranja cijelog genoma, stopa mutacije ljudskog genoma se slično procjenjuje na ~1,1×10⁻⁸ po lokusu po generaciji.^[14]

Stopa za druge oblike mutacije također se uveliko razlikuje od tačkaste mutacije. Pojedinačni mikrosatelitni lokus često ima stopu mutacije reda veličine 10⁻⁴, iako se to može uveliko razlikovati s dužinom.^[15]

Neke sekvence DNK mogu biti podložnije mutaciji. Naprimjer, dijelovi DNK u ljudskoj spermi kojima nedostaje metilacija skloniji su mutacijama.^[16]

Općenito, stopa mutacija u jednoćelijskim eukariotima (i bakterijama) je otprilike 0,003 mutacije po genomu, po generaciji ćelije.^[11] Međutim, neke vrste, posebno cilijate iz roda Paramecium imaju neobično nisku stopu mutacija. Naprimjer, Paramecium tetraurelia ima stopu mutacije supstitucije baze od ~2 × 10⁻¹¹ po lokusu, po diobi ćelije. Ovo je najniža stopa mutacija uočena u prirodi do sada, oko 75 puta niža nego kod drugih eukariota sa sličnom veličinom genoma, a čak 10 puta niža nego kod većine prokariota. Niska stopa mutacije u Parameciumu objašnjena je njegovim transkripcijski tihim germ-linijama jedrima, što je u skladu s hipotezom da je vjernost replikacije veća pri nižoj razini ekspresije gena.^[17]

Najveće stope mutacija po paru baza po generaciji nalaze se u virusima, koji mogu imati ili RNK ili DNK genome. DNK virusi imaju stope mutacije između 10⁻⁶ do 10⁻⁸ mutacija po bazi po generaciji, a RNK virusi između 10^{−3< /sup> do 10−5 po bazi po generaciji.[11]}

Mutacijski spektar

Mutacijski spektar organizma je brzina kojom se različiti tipovi mutacija javljaju na različitim lpkusima u genomu. Spektar mutacije je bitan jer sama stopa daje vrlo nepotpunu sliku onoga što se dešava u genomu. Naprimjer, mutacije se mogu pojaviti istom brzinom u dvije loze, ali sama stopa ne bi govorila da li su sve mutacije bile zamjene baza u jednoj liniji i sve velike preraspodjele u drugoj. Čak i unutar baznih supstitucija, spektar još uvijek može biti informativan jer se tranzicijska supstitucija razlikuje od transverzijske. Spektar mutacija takođe omogućava da se zna da li se mutacije dešavaju u kodirajućim ili nekodirajućim regijama.

Tranzicije (alfa) i transverzije (beta).

Postoji sistematska razlika u stopama za tranzicija (alfa) i transverzija (beta).

Evolucija

Teorija o evoluciji stopa mutacija identifikuje tri glavne uključene sile: stvaranje štetnijih mutacija sa većom mutacijom, stvaranje povoljnijih mutacija sa većom mutacijom i metaboličke troškove i smanjene stope replikacije koje su potrebne da bi se spriječile mutacije. Na osnovu relativnog značaja koji se pripisuje svakoj evolucijskoj sili, dolazi se do različitih zaključaka. Optimalna stopa mutacije organizama može se odrediti kompromisom između troškova visoke stope mutacije,^[18] kao što su štetne mutacije i metabolički troškovi održavanja sistema za smanjenje stope mutacija (kao što je povećanje ekspresije enzima za popravak DNK.^[19] ili, kako su naglasili Bernstein et al.^[20] imaju povećanu potrošnju energije za popravku, kodiranje za dodatne genske proizvode i/ili sporiju replikaciju). Drugo, veće stope mutacija povećavaju stopu korisnih mutacija, a evolucija može spriječiti smanjenje stope mutacija, kako bi se održale optimalne stope adaptacije.^[21] Kao takva, hipermutacija omogućuje nekim ćelijama da se brzo prilagode promjenjivim uvjetima kako bi se izbjeglo izumiranje cijele populacije.^[22] Konačno, prirodna selekcija možda neće uspjeti optimizirati stopu mutacije zbog relativno malih koristi od snižavanja njihove stope, pa je stoga opažena stopa mutacija proizvod neutralnih procesa.^[23][24]

Studije su pokazale da liječenje od RNK virusa, kao što je poliovirus sa ribavirinom daje rezultate u skladu s idejom da su virusi prečesto mutirali da bi zadržali integritet informacija u svojim genomima.^[25] Ovo se naziva katastrofa greške.

Visoka stopa mutacije HIV-a (virus ljudske imunodeficijencije) od 3 x 10⁻⁵ po bazi i generaciji, zajedno sa kratkim ciklusom replikacije, dovodi do visoke antigene varijabilnosti, što omogućava izbjegavanje imunskog odgovora imunskog sistema.^[26]

Također pogledajte

• Frekvencija alela
• Mutacija
• Brzina evolucije
• Genetika
• Kancer
• Stopa kritične mutacije

Reference

1. Scally A (decembar 2016). "The mutation rate in human evolution and demographic inference". Current Opinion in Genetics & Development. 41: 36–43. doi:10.1016/j.gde.2016.07.008. PMID 27589081.
2. Crow JF (august 1997). "The high spontaneous mutation rate: is it a health risk?". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (16): 8380–6. Bibcode:1997PNAS...94.8380C. doi:10.1073/pnas.94.16.8380. PMC 33757. PMID 9237985.
3. Pope CF, O'Sullivan DM, McHugh TD, Gillespie SH (april 2008). "A practical guide to measuring mutation rates in antibiotic resistance". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 52 (4): 1209–14. doi:10.1128/AAC.01152-07. PMC 2292516. PMID 18250188.
4. Tomlinson IP, Novelli MR, Bodmer WF (decembar 1996). "The mutation rate and cancer". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93 (25): 14800–3. Bibcode:1996PNAS...9314800T. doi:10.1073/pnas.93.25.14800. PMC 26216. PMID 8962135.
5. Eyre-Walker A, Keightley PD (august 2007). "The distribution of fitness effects of new mutations". Nature Reviews. Genetics. 8 (8): 610–8. doi:10.1038/nrg2146. PMID 17637733. S2CID 10868777.
6. Scally A, Durbin R (oktobar 2012). "Revising the human mutation rate: implications for understanding human evolution". Nature Reviews. Genetics. 13 (10): 745–53. doi:10.1038/nrg3295. PMID 22965354. S2CID 18944814.
7. "Luria–Delbrück experiment". Wikipedia. 2017-04-25.
8. Flynn, Jullien M.; Caldas, Ian; Cristescu, Melania E.; Clark, Andrew G. (2017). "Selection Constrains High Rates of Tandem Repetitive DNA Mutation in Daphnia pulex". Genetics. 207 (2): 697–710. doi:10.1534/genetics.117.300146. PMC 5629333. PMID 28811387.
9. Wielgoss S, Barrick JE, Tenaillon O, Cruveiller S, Chane-Woon-Ming B, Médigue C, Lenski RE, Schneider D (august 2011). "Mutation Rate Inferred From Synonymous Substitutions in a Long-Term Evolution Experiment With Escherichia coli". G3. 1 (3): 183–186. doi:10.1534/g3.111.000406. PMC 3246271. PMID 22207905.
10. Ossowski S, Schneeberger K, Lucas-Lledó JI, Warthmann N, Clark RM, Shaw RG, Weigel D, Lynch M (januar 2010). "The rate and molecular spectrum of spontaneous mutations in Arabidopsis thaliana". Science. 327 (5961): 92–4. Bibcode:2010Sci...327...92O. doi:10.1126/science.1180677. PMC 3878865. PMID 20044577.
11. Drake JW, Charlesworth B, Charlesworth D, Crow JF (april 1998). "Rates of spontaneous mutation". Genetics. 148 (4): 1667–86. doi:10.1093/genetics/148.4.1667. PMC 1460098. PMID 9560386.
12. Schneider S, Excoffier L (juli 1999). "Estimation of past demographic parameters from the distribution of pairwise differences when the mutation rates vary among sites: application to human mitochondrial DNA". Genetics. 152 (3): 1079–89. doi:10.1093/genetics/152.3.1079. PMC 1460660. PMID 10388826.
13. Nachman MW, Crowell SL (septembar 2000). "Estimate of the mutation rate per nucleotide in humans". Genetics. 156 (1): 297–304. doi:10.1093/genetics/156.1.297. PMC 1461236. PMID 10978293.
14. Roach JC, Glusman G, Smit AF, Huff CD, Hubley R, Shannon PT, Rowen L, Pant KP, Goodman N, Bamshad M, Shendure J, Drmanac R, Jorde LB, Hood L, Galas DJ (april 2010). "Analysis of genetic inheritance in a family quartet by whole-genome sequencing". Science. 328 (5978): 636–9. Bibcode:2010Sci...328..636R. doi:10.1126/science.1186802. PMC 3037280. PMID 20220176.
15. Whittaker JC, Harbord RM, Boxall N, Mackay I, Dawson G, Sibly RM (juni 2003). "Likelihood-based estimation of microsatellite mutation rates". Genetics. 164 (2): 781–7. doi:10.1093/genetics/164.2.781. PMC 1462577. PMID 12807796.
16. Gravtiz, Lauren (28. 6. 2012). "Lack of DNA modification creates hotspots for mutations". Simons Foundation Autism Research Initiative.
17. Sung W, Tucker AE, Doak TG, Choi E, Thomas WK, Lynch M (novembar 2012). "Extraordinary genome stability in the ciliate Paramecium tetraurelia". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (47): 19339–44. Bibcode:2012PNAS..10919339S. doi:10.1073/pnas.1210663109. PMC 3511141. PMID 23129619.
18. Altenberg L (juni 2011). "An evolutionary reduction principle for mutation rates at multiple Loci". Bulletin of Mathematical Biology. 73 (6): 1227–70. arXiv:0909.2454. doi:10.1007/s11538-010-9557-9. PMID 20737227. S2CID 15027684.
19. Sniegowski PD, Gerrish PJ, Johnson T, Shaver A (decembar 2000). "The evolution of mutation rates: separating causes from consequences". BioEssays. 22 (12): 1057–66. doi:10.1002/1521-1878(200012)22:12<1057::AID-BIES3>3.0.CO;2-W. PMID 11084621.
20. Bernstein H, Hopf FA, Michod RE (1987). "The molecular basis of the evolution of sex". Advances in Genetics. 24: 323–70. doi:10.1016/s0065-2660(08)60012-7. ISBN 9780120176243. PMID 3324702.
21. Orr HA (juni 2000). "The rate of adaptation in asexuals". Genetics. 155 (2): 961–8. doi:10.1093/genetics/155.2.961. PMC 1461099. PMID 10835413.
22. Swings, Toon; Van den Bergh, Bram; Wuyts, Sander; Oeyen, Eline; Voordeckers, Karin; Verstrepen, Kevin J; Fauvart, Maarten; Verstraeten, Natalie; Michiels, Jan (2. 5. 2017). "Adaptive tuning of mutation rates allows fast response to lethal stress in Escherichia coli". eLife (jezik: engleski). 6. doi:10.7554/eLife.22939. ISSN 2050-084X. PMC 5429094. PMID 28460660.
23. Lynch M (august 2010). "Evolution of the mutation rate". Trends in Genetics. 26 (8): 345–52. doi:10.1016/j.tig.2010.05.003. PMC 2910838. PMID 20594608.
24. Sung W, Ackerman MS, Miller SF, Doak TG, Lynch M (novembar 2012). "Drift-barrier hypothesis and mutation-rate evolution". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (45): 18488–92. Bibcode:2012PNAS..10918488S. doi:10.1073/pnas.1216223109. PMC 3494944. PMID 23077252.
25. Crotty S, Cameron CE, Andino R (juni 2001). "RNA virus error catastrophe: direct molecular test by using ribavirin". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (12): 6895–900. Bibcode:2001PNAS...98.6895C. doi:10.1073/pnas.111085598. PMC 34449. PMID 11371613.
26. Rambaut A, Posada D, Crandall KA, Holmes EC (januar 2004). "The causes and consequences of HIV evolution". Nature Reviews Genetics. 5 (52–61): 52–61. doi:10.1038/nrg1246. PMID 14708016. S2CID 5790569. Arhivirano s originala, 9. 11. 2019. Pristupljeno 11. 3. 2022.

Vanjski linkovi