MIR133A1

MIR133A1
Identifikatori
Aliasi	MIR133A1
Vanjski ID-jevi	OMIM: 610254 GeneCards: MIR133A1
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 18 (čovjek)[1] Bend 18q11.2 Početak 21,825,698 bp[1] Kraj 21,825,785 bp[1]
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	406922	n/a
Ensembl	ENSG00000283927	n/a
UniProt	n a	n/a
RefSeq (mRNK)	n/a	n/a
RefSeq (bjelančevina)	n/a	n/a
Lokacija (UCSC)	Chr 18: 21.83 – 21.83 Mb	n/a
PubMed pretraga	[2]	n/a
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek

MikroRNK 133a-1 jest mikroRNK koja je kod ljudi kodirana genom MIR133A1, a poznata je i kao vanćelijska RNK (exRNA).^[3]

Funkcija

MikroRNA (miRNA) su kratke (20-24 nt) nekodirajuće RNK koje su uključene u posttranskripcijska regulacije ekspresije gena u višećelijskim organizmima utičući i na stabilnost i na translaciju iRNK. miRNK se transkribiraju pomoću RNK-polimeraze II, kao dio zatvorenih i poliadeniliranih primarnih transkripata (pri-miRNK) koje mogu biti za ili kodiiranje proteina ili nekodiranje. Primarni transkript cijepa Drosha-ribonukleazni III enzim da bi se proizvela približno 70-nt matična petlja prekursorne miRNA (pre-miRNA), koja se dalje cijepa citoplazmatskim Dicer-ribonukleazama za stvaranje zrele miRNK i antisens proizvoda miRNK zvijezdica (miRNK*). Zrela miRNK ugrađena je u RNK-inducirani kompleks za utišavanje (RISC ), koji prepoznaje ciljane iRNK, putem nesavršenog uparivanja baza sa miRNK i najčešće rezultira translacijskom inhibicijom ili destabilizacijom ciljne mRNK. RefSeq predstavlja predviđenu matičnu petlju mikroRNK.

Kloniranje i ekspresija

Lagos-Quintana et al. (2002) klonirali su mišji miRNK133. Sempere et al. (2004) otkrili su da je miRNK133 prvenstveno izražen u skeletnim mišićima miša i ljudi.^[4] Analizom mikro-niza, Sun et al. (2004) otkrili su da je miR133A visoko izražen u ljudskom srcu i skeletnim mišićima, sa malo ili nimalo ekspresije u bubrezima, slezeni, plućima i prostati.

Funkcija gena

Chen et al. (2006) ^[5] pokazali su da se miR1 i miR133, koji su na istom hromosomu miša, transkribiraju zajedno na tkivno-specifičan način tokom razvoja. Sonde iz miR1-2 (MIRN1-2; 610252) i miR133A1 otkrile su jedan primarni transkript na hromosomu 18 od približno 6 kb, u ukupnim RNK, izoliranim iz srca i skeletnih mišića. Sonde za miR1-1 (MIRN1-1) i miR133A2 na hromosomu 2 otkrile su transkript od približno 10 kb u srcu i skeletnim mišićima, ali je sonda miR133A2 hibridizirana sa dva dodatna transkripta, a sonda miR1-1 otkrila je dodatni glavni transkript od približno 6 kb. To sugerira da bi u proizvodnju ove dvije mikroRNK mogla biti uključena posttranskripcijska obrada. Chen et al. (2006) otkrili su da miR1 i miR133 imaju različite uloge u moduliranju proliferacije skeletnih mišića i diferencijaciji u kultiviranim mioblastima in vitro i u embrionima Xenopus laevis in vivo. miR1 je promovirao miogenezu ciljanjem histon-deacetilaze-4 (HDAC4), transkripcijskog represora ekspresije mišićnih gena. Suprotno tome, miR133 je pojačao proliferaciju mioblasta, potiskivanjem faktora serumskog odgovora. Rezultati su pokazali da dvije zrele miRNK, izvedene iz istog miRNK polikistrona i transkribirane zajedno, mogu obavljati različite biološke funkcije. Zajedno, ove studije su predložile molekulski mehanizam u kojem miRNK sudjeluju u transkripcijskim krugovima koji kontroliraju ekspresiju gena skeletnih mišića i razvoj embriona.

Rao et al. (2006) otkrili su da su tri visoko konzervirane mišićne specifične miRNK, miR1, miR133 i miR206, robusno inducirane tokom tranzicije mioblast-miotubula, kako u primarnim ljudskim mioblastima, tako i u mišjoj mezenhimskoj liniji matičnih ćelija C2C12. Štoviše, oba lokusa koji kodiraju miR1, miR1-1 i miR1-2, te dva od tri koja kodiraju miR133, miR133A1 i miR133A2, bili su snažno inducirani tokom miogeneze. Studije imunoprecipitacije hromatina pokazale su da su se miogeni transkripcijski faktori MYOD1 i MYOG vezali za regije uzvodno od ovih miRNK, pružajući osnovu za njihovu indukciju tokom miogeneze.

Korištenjem mikromreže, Northern blot-a i hibridizacijskih analiza in situ, Care et al. (2007) pokazali su da je ekspresija miR133 i miR1 smanjena u srčanoj hipertrofiji na tri različita modela miša i u ljudskih pacijenata sa hipertrofijskom kardiomiopatijom ili pretkomornom dilatacijom.^[6] Prekomerna ekspresija miR133 u miocitima novorođenih i odraslih miševa inhibirala je povećanje veličine srčanih miocita. Suzbijanje miR133 sekvencama mamca komplementarnim miR133 induciralo je izrazitu hipertrofiju srčanih miocita. Infuzija antagnista miR133 kod miševa izazvala je izrazitu i trajnu srčanu hipertrofiju. Bioinformatička analiza identificirala je Rhoa, Cdc42 i Whsc2 kao potencijalne ciljeve miR133, a reporterski testovi pokazali su da je kotransfekcija miR133 s bilo kojim od ova tri ciljana gena dovela do sniženja njihove razine. Care et al. (2007) zaključili su da miR133, moguće u saradnji sa miR1, regulira srčanu hipertrofiju i da modulacija miR133 može imati terapeutski potencijal. Liu et al. (2007) pokazali su da je Mef2 aktivirao transkripciju bicistronskog prekursora RNK, koja kodira miR-1-2 i miR-133a1 kod miša. Pojačivač ovisan o Mef2 aktivirao se u linearnoj srčanoj cijevi, tokom embriogeneze i nakon toga kontrolirane transkripcije u srčanoj pretkomori i komori. Mef2 je zajedno s MyoD-om regulirao je i intra-pojačivač miR-1-2 / miR-1333a1, u somitnim miotomima i svim vlaknima skeletnih mišića, tokom embriogeneze i odrasle dobi. Sličan mišićni specifični intrageni pojačivač kontrolirao je transkripciju lokusa miR-1-1/ miR-133a2.

Životinjski model

Liu et al. (2008) otkrili su da su miševi kojima nije bilo miR133a1 ili miR133a2 normalni, ali je delecija obje miRNK uzrokovala smrtonosne defekte komorske pregrade, u približno polovini dvostruko mutiranih embriona ili novorođenih. Dvostruki mutanti Mir133a koji su preživjeli do odrasle dobi podlegli su proširenoj kardiomiopatiji i zatajenju srca. Odsustvo ekspresije miR133a rezultiralo je ektopijskom ekspresijom gena glatkih mišića u srcu i aberantnom proliferacijom kardiomiocita. Liu et al. (2008) pripisali su ove abnormalnosti, barem djelomično, povišenoj ekspresiji Srf i ciklina D2 (CCND2), koji su ciljevi za represiju pomoću miR133a.^{[4][7][8][9][10]}

Reference

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000283927 - Ensembl, maj 2017
2. "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
3. "Entrez Gene: MicroRNA 133a-1".
4. Lagos-Quintana, M., Rauhut, R., Yalcin, A., Meyer, J., Lendeckel, W., Tuschi, T. Identification of tissue-specific microRNAs from mouse. Curr. Biol. 12: 735-739, 2002. [PubMed]: 12007417
5. Chen, J.-F., Mandel, E. M., Thomson, J. M., Wu, Q., Callis, T. E., Hammond, S. M., Conlon, F. L., Wang, D.-Z. The role of microRNA-1 and microRNA-133 in skeletal muscle proliferation and differentiation. Nature Genet. 38: 228-233, 2006. [PubMed]: 16380711
6. Care, A., Catalucci, D., Felicetti, F., Bonci, D., Addario, A., Gallo, P., Bang, M.-L., Segnalini, P., Gu, Y., Dalton, N. D., Elia, L., Latronico, M. V. G., and 10 others. MicroRNA-133 controls cardiac hypertrophy. Nature Med. 13: 613-618, 2007. [PubMed]: 17468766.
7. Liu, N., Bezprozvannaya, S., Williams, A. H., Qi, X., Richardson, J. A., Bassel-Duby, R., Olson, E. N. microRNA-133a regulates cardiomyocyte proliferation and suppresses smooth muscle gene expression in the heart. Genes Dev. 22: 3242-3254, 2008. [PubMed]: 19015276
8. Liu, N., Williams, A. H., Kim, Y., McAnally, J., Bezprozvannaya, S., Sutherland, L. B., Richardson, J. A., Bassel-Duby, R., Olson, E. N. An intragenic MEF2-dependent enhancer directs muscle-specific expression of microRNAs 1 and 133. Proc. Nat. Acad. Sci. 104: 20844-20849, 2007. [PubMed] 18093911
9. Rao, P. K., Kumar, R. M., Farkhondeh, M., Baskerville, S., Lodish, H. F. Myogenic factors that regulate expression of muscle-specific microRNAs. Proc. Nat. Acad. Sci. 103: 8721-8726, 2006. [PubMed]: 16731620
10. Sempere, L. F., Freemantle, S., Pitha-Rowe, I., Moss, E., Dmitrovsky, E., Ambros, V. Expression profiling of mammalian microRNAs uncovers a subset of brain-expressed microRNAs with possible roles in murine and human neuronal differentiation. Genome Biol. 5: R13 only, 2004. Note: Electronic Article. [PubMed]: 15003116