Mikroskopski snimak srednjeg kičmenog neurona (žuto) sa inkluzijskim tijelima (narandžasto), koja se pojavljuju tokom razvoja bolesti, širina slike je 360 µmPoprečni presjek mozga pokazuje valovita tkiva s prazninama između njih; postoje dvije velike praznine ravnomjerno raspoređene o centru koronske sekcije iz MRImozga od bolesnika sa HB, pokazuju atrofiju kaudatnih jezgara i proširenje frontalnih rogova lateralne komore (hidrocefalus ex vakuum) i uopćena kortikalna atrofija.[1]Bliže pogled na neuron koji ima veliku centralnu jezgru sa nekoliko vitičastih grana, od kojih opet idu njihovi idanci. Jezgro sadrži narandžastu grudvicu, oko četvrtine svog promjera, uzrokovanu HB; Širina slike je 250 μmDesno je mladić obučen u odijelo (s kravatom), sa sportskim brkovima i čuperkom dlake na bradi; Na lijevoj strani je gornja polovina medicinskog časopisa pod nazivom 'Medical and Surgical Reporter', 1872. George Huntington je opisao poremećaj u svom prvom radu "On Chorea", kada je imao 22 godine.[2]Woody Gutry: Njegova smrt je bila povod za osnivanje Komiteta za Hantingtonovu bolest (Committee to Combat Huntington's Disease).
Hantingtonova horea je neurodegenerativni nasljedni poremećaj koji utiče na koordinaciju mišića i dovodi do mentalnog propadanja i karakterističnih simptoma u ponašanju. Simptomi bolesti mogu individualno varirati kod pogođenih članova iste porodice, ali obično predvidljivo napreduju u sve težem obliku. Najraniji simptomi su često suptilni problemi s raspoloženjem ili spoznajama, praćeno općim nedostatkom koordinacije i nestabilnim hodom.[3][4]
Hantingtonova horea je posljedica dominantne mutacije na genuIT15, sa kratkog kraka hromosoma 4. Ta pozicija ovog gena je otkrivena i označena (IT15) 1983. godine, a tek 10 godina nakon toga je i dešifran i mehanizam pojave njegove mutacije. U genu dolazi do višestrukog ponavljanja tripletanukleotidaCAG (citozin, adenin, guanin), koji kodira ugradnju aminokiselineglutamina u (odgovorni) protrin zvani hantingtin. Kod zdravih osoba se ovaj triplet ponavlja od 11 do 28 puta, a kod oboljelih − 40 pa čak do 120. Tako veliki broj ponovljenih tripleta CAG uvjetuje nastanak patološke varijante proteina hantingtina što je neposredni uzrok teške neurodegenerativne bolesti.[5][6][7][8]
Ako je broj ponavljanja tripleta 'CAG veći, bolest se pojavljuje u ranijem životnom dobu, na primjer:
40 do 50 CAG ponavljanja: bolest se javlja u odrasloj dobi;
60 i više ponavljanja: bolest se javlja ranije, u maloljetničkom dobu, po čemu se i označava kao juvenilni Huntingtonova bolest.
Opis
Ispoljavanje HB napreduje sukcesivno i kumulativno, od lakših ka najtežim simptomima:
početak je obilježen blagim , najčešće neuočljivim, znacima popuštanja intelektualnih sposobnosti, a zatim sslijedi
gubitak ravnoteže,
nekontrolirani lelujavi pokreti, koji liče na ples (otuda naziv horea);
Kako bolest napreduje nekoordinirano, trzaji tijela postaju očigledni, uz pad mentalnih sposobnosti i uočljivije simptome u ponašanju. Fizičke sposobnosti se postupno pogoršavaju pa koordinacija pokreta postaje teška. Mentalne sposobnosti općeniro opadaju i vode u demenciju . Komplikacije kao što su upala pluća, bolesti srca i fizičke ozljede od padova smanjuju životni vijek za oko dvadeset godina od dobi na kojoj simptomi počinju. Fizička simptomi mogu početi u bilo kojoj dobi, od ranog djetinjstva do starosti, ali obično počinju između 35 i 44 godina starosti. Bolest može razviti ranije u svakoj uzastopnoj generaciji. U oko 6% slučajeva počinje prije 21. godine, sa akinetičkim krutim sindromom i takvi slučajvi napreduju brže i blago se razlikuju. Varijante je klasificirane kao:
maloljetnička (juvenilna),
akinetička kruta / rigidna ili Westphal varijanta HB.
HB je najčešći genetički uzrok abnormalnih nevoljnih pokreta prethodno znana kao horea , zbog čega je bolest nazivana i Huntingtonovo drhtanje. Bolest je posljedica autosomnodominantne mutacije , jedne od dvije kopije gena koji se zove huntingtin . To znači da dijete pogođene osobe obično ima 50% šanse da je naslijedi. Huntingtin gen daje genetičku informaciju za sintezu proteina koji se naziva i "huntingtin". Proširenje CAG (citozin - adenin - guanin) tripleta ponavljanjem rezultira da huntingtin gen kodira različit oblik proteina, koji se postepeno oštećuje ćelije u mozgu, preko mehanizame koji nisu u potpunosti objašnjeni. Genetičko testiranje se može obaviti u bilo kojoj fazi razvoja , čak i prije pojave simptoma. Ova činjenica postavlja nekoliko etičkih debata:
dobi u kojoj se osoba smatra dovoljno zrelom da izabere testiranje;
da li roditelji imaju pravo da svoju djecu testiraju;
i upravljanje povjerljivošću i otkrivanjem rezultata testiranja.
Ne postoji lijek za HB i neophodno je puno vrijeme osobne pažnje, posebno u kasnijim fazama bolesti. Postojeći farmaceutski i drugi tretmani mogu olakšati mnoge njene simptome. Mnogo je češća kod osoba zapadnoevropskog porijekla nego u onih od azijskih ili afričkih korijena. Bolest se javlja u oba spola.
Genetičke osnove HB su otkrivena 1993. godine, zajedničkim međunarodnim angažmanom, koji je predvodila Fondacija za nasljedne bolesti, osnovana u 1960. Postepeno je povećavan broj pridruženih organizacija, uključujući i podizanje svijesti javnosti, podršku za pogođenim osobama i njihovim porodicama, promociju i olakšavanje istraživanja. Današnji pravci istraživanja uključuju utvrđivanje tačnog mehanizam bolesti, poboljšanje životinjskih modela da bi se ubrzala istraživanja, klinička ispitivanja lijekova za liječenje simptoma ili usporilo napredovanje bolesti i proučavanje postupaka. U tom pravcu se uvodi i terapija matočnim ćelijama s ciljem popravljanja oštećenja uzrokovanih bolšću.
Znakovi i simptomi
Stope pojavljivanja simptoma poremećenog ponašanja u Huntingtonovoj bolesti
Simptomi Huntingtonove bolesti najčešće postaju primjetni u dobi između 35. i 44. godine, ali mogu početi u bilo kojoj dobi, od ranog djetinjstva do starosti. U ranim fazama, postoje suptilne promjene u ličnosti, spoznaje i fizičke sposobnosti. Fizički simptomi su obično prvi koji će se uočiti, kognitivno-etološki simptomi općenito nisu dovoljno ozbiljni da se priznaju u ranijim fazama. Gotovo svi pogođeni Huntingtonovpm bolesti na kraju pokazuje slične fizičke simptome, ali nastanak, progresiju i obim kognitivnih sposobnosti i promjene ponašanja značajno individualno variraju.[3][3][4][11][12]
Najkarakterističniji početni fizički simptomi su nestalni slučajni i nekontrolirani pokreti u vidu drhtanja. U početku može biti izraženo kao opća uznemirenost, mali nenamjerni ili nedovršeni pokreti, nedostatak koordinacije, ili usporeni pokreti očiju. Ove manje abnormalnosti obično prethode očiglednijim znakovima motornih disfunkcija najmanje tri godine. Kako poremećaj napreduje, javljaju se jasne pojave simptoma, kao što su krutost, lelujavi pokreti ili abnormalno poziranje. Ovo su znakovi da je u mozga poremećen sistem koji je odgovoran za kontrolu pokreta. Psihomotorne funkcije postaju sve poremećenije, tako da su promjene vidljive pri bilo kakvoj radnji koja zahtijeva kontrolu mišića. Zajednički posljedice su fizička nestabilnost, abnormalan izraz lica, i teškoće žvakanja, gutanja i govora . Zbog poteškoća u uzimanju hrane, obično dolazi do gubitka težine, odnosno pothranjenosti. Uz te simptome jevlja se i poremećaj spavanja. Maloljetnička HB se razlikuje od ovih simptoma u tome što općenito napreduje brže, a drhtanje je kratko izraženo, ako i uopće, sa krutošću, što je dominantni simptom. Napadi su također zajednički simptom ovog oblika HB.
Poremećaji kognitivne sposobnosti se progresivno povećavaju. Posebno su pogođene izvršne funkcije koje uključuju planiranje, kognitivnu fleksibilnost, apstraktno razmišljanje, pravilnu akviziciju, pokretanje odgovarajućih postupaka i inhibiciju neodgovarajućeg postupka. [8] Kako bolest napreduje, pojavljuje se manjak memorije. Prijavljena oštećenja, u rasponu od deficita kratkoročne memorije do poteškoća dugoročne memorije, uključujući i deficit u epizodama (pamćenja toka sopsstvenog života), proceduralne (memorije tijela za obavljanje djelatnosti) i radne memorije . Tokom vremena, kognitivni problemi se pogoršavaju, što u konačnici dovodi do demencije. Ovaj obrazac nedostataka je sindrom supkortikalne demencije, za razliku od tipičnih efekata kortikalne demencije, npr. Alzheimerove bolesti.
Prijavljene neuropsihijatrijske manifestacije su anksioznost, depresija, smanjeno ispoljavanje emocija ( otupjelost), egocentričnost, agresija i kompulzivno ponašanje, od kojih potonji može uzrokovati ili pogoršati ovisnosti , uključujući alkoholizam, kockanje i hiperseksualnost. Također su uočene i poteškoće u prepoznavanju negativnih ispoljavanja drugih ljudi. Prevalencija ovih simptoma je veoma varijabilna između različitih istraživanja, sa procijenjenim stopama za psihijatrijske poremećajae između 33% i 76%. Za mnoge koji pate i njihove obitelji, ti simptomi su među najviše zabrinjavajućim aspektima bolesti, a često utiču na svakodnevno funkcioniranje i predstavljaju razlog za institucionalizaciju . Suicidne misli i pokušaji samoubistava su češći nego u općoj populaciji. [3] Često su neki smanjene svijesti o drhtanju, kognitivnim i emocijskim oštećenjima.
Svi ljudi imaju dvije kopije hantingtin gena (HTT), koji kodira protein hantingtin (HTT). Gen se naziva HD i IT15, što je skraćenica za 'interesantan transkript 15 '. Dio ovog gena ima ponovljenu sekvencu zvanu trinukleotidno ponavljanje, koja varira u dužini između osoba i može promijeniti dužinu tokom generacija. Ako je ponavljanja je prisutno u zdravom genu, dinamična mutacija može povećati broj ponavljanja i rezultirati neispravnim genom. Kada je dužina ovog ponavljanja dosegne određeni prag, proizvodi se izmjenjeni oblik proteina, pod nazivom mutirani hantingtin protein. Različite funkcije ovih proteina su uzrok patoloških promjena, što zauzvrat izazvati simptome bolesti. Mutacija koja izaziva proizvodnju hantingtina je genetički dominantna i gotovo u potpunosti penetrantna : mutacija bilo kojeg od HTT alela izaziva bolest. To se ne naslijeđuje prema spolu, ali dužina ponavljenog dijela gena može uticati na pol potomstva pogođenih roditelja. [
Genska mutacija
HB je jedan od nekoliko poremećaja trinukleotidnog ponavljanja, koji su uzrokovano dužinom ponovljenog dijela gena izvan normalan raspona. HTT gen se nalazi na kratkom kraku hromosoma 4, na poziciji: 4p16.3. HTT sadrži niz od tri DNK baze: citozin–adenin–guanin (CAG ) ponavljanja više puta (tj. CAGCAGCAG ...), poznata kao trinukleotidna ponavljanja. Sekvenca CAG predstavlja tri slova genetičkog koda (kodon) za aminokiselinuglutamin, tako da njihov niz rezultira u proizvodnji lanca glutamina poznat kao poliglutaminski trakt (ili poliQ trakt), a ponovljeni dio gena – PolyQ regija.[5][9][13][14] Sadri-Vakili G., Cha J. H. (2006): "Mechanisms of Disease: histone modifications in Huntington's disease". Nature Clinical Practice Neurology, 2 (6): 330–338. doi:10.1038/ncpneuro0199. PMID 16932577.[8]
Klasifikacija trinukleotidnih ponavljanja, prema statusu bolesti i riziku za potomstvo
Broj ponavljanja
Klasifikacija
Status bolesti
Rizik za potomstvo
<26
Normalan
Ne utiče
Nijedan
27-35
Srednji
Ne utiče
Povišene ali < 50%
36-39
Smanjena penetrantnost
Može ili ne može uticati
50
40+
Potpuna penetrantnost
Utiče
50
Općenito, ljudi imaju manje od 36 ponovljanja glutamina u regiji poliQ, što rezultira u proizvodnji citoplazmatskih proteina hantingtina. Međutim, niz od 36 ili više glutamina rezultira u proizvodnji proteina koji ima različite karakteristike. [15] Ovaj izmenjeni oblik, pod nazivom Mhtt (mutanta HTT), povećava stopu propadanja pojedinih vrsta neurona . Regije mozga se različitim iznosima oslanjanjaju na ove vrste neurona i utiču na odgovarajući način. Općenito, broj CAG ponavlja se odnosi na to koliko su zahvaćene ovim procesom, a čini oko 60% varijacije dobi od pojave simptoma. Preostali dio varijacije se pripisuje okolini i drugim genima koji mijenjati mehanizam ispoljavanje HB. Oko 36-39 ponavljanja rezultiratira redukcijom penetrantnosti oblika bolesti, s mnogo kasnijim početkom i sporijom progresijom simptoma. U nekim slučajevima pojava može biti tako kasno da se simptomi nisu primijetili. Pri vrlo velikim brojem ponavljanja CAG, HB ima punu penetrantnost i može doći i kod mlađih od 20 godina, kada se naziva maloljetnčka ili juvenilna HB, akinetički-kruta ili Westphal varijanta HB. Ovo čini oko 7% nositelja HB.
Nasljeđivanje
Dijagram prikazije oca nositelja, zdravu majku i pogođeno potomstvo: Iz braka dvije zdrave osobe nema pogođenih potomaka. Huntingtonova bolest se nasljeđuje kao autosomnodominantno svojstvo. Vjerovatnoća da svaki od potomaka naslijedi ovaj gen je 50%. Nasljeđivanje je nezavisno od spola, a fenotip ne preskače generacije.
Huntingtonova bolest se nasljeđuje kao autosomnodominantno obilježje. Vjerovatnoća da svaki potomak naslijedi odgovorni gen pogođene osobe je 50%. Nasljeđivanje je nezavisno od spola, a fenotip ne preskočite generacije. Penetrantnost mutacije je vrlo visoka, jer oni koji imaju mutiranu kopiju gena redovno će imati i bolest, bez obzira na spol.
Trinukleotidna CAG ponavljanja preko 28 puta su nestabilna tokom replikacije i ove nestabilnosti se povećavaju sa brojem prisutnih ponavljanja. To obično dovodi do novih ponavljanja kako generacije prolaze (dinamične mutacije) umjesto reprodukciju egzaktnih kopija trinukleotidenih ponavljanja. Ovo uzrokuje da se broj ponavljanja mijenja u uzastopnim generacijama, tako da je nedirnut onaj roditelj koji ima "srednji" broj ponavljanja (28-35) ili "smanjenu penetrantnost" (36-40). Tada je moguće kopiranje gena, uz povećanje broja ponavljanja koja ima u potpunosti penetrantna HB. Takav porast u broju ponavljanja (a time i ranija dob početka i ozbiljnost bolesti) u uzastopnim generacijama je poznat kao genetičko iščekivanjae (odlaganje) . Nestabilnost je veća u spermatogenezi nego u oogenezi pa majke na potomke prenose alela koji su obično sličnog ponavljanja dužine, dok sa očinske strane imaju veću šansu za povećanje dužine. To je rijetka Huntingtonova bolest je rijetko uzrokovana novim mutacijama, gdje nijedan roditelj nema preko 36 CAG ponavljanja.
U rijetkim situacijama u kojima oba roditelja imaju prošireni HB gen, rizik se povećava na 75%, a kada bilo koji roditelj ima dva ekspandirane kopije, rizik je 100% (sva djeca će biti pogođena). Osobe s defektna gena su rijetke. Neko vrijeme se za HB mislilo da je jedina bolest za koju posjedovanje drugog mutiranog gene ne utiče na simptome i progresiju, ali se od tada utvrdilo da to može uticati na ispoljavanje fenotipa i stopu progresije.
Makroskopske promjene mozga
Bočni dijagram mozga i dijela kičmene moždine; Na prednjim dijelovima mozga (na lijevoj strani), u centru su narandžasta i ljubičasta masa oko četvrtine veličine cijelog mozga, ljubičasta masa u velikoj mjeri preklapa narandžastu i ima krak koji počinje lijevoj regiji i formira spirale koje malo sužavaju izlaz, a završava u nodulama, neposredno ispod glavne mase. Najoštećenije područje mozga početkom Huntingtonove bolesti je corpus striatum (ljubičasto).
HB utiče na cijeli mozak, ali su određena područja osjetljivija od drugih. Najistaknutiji efekti u početku su u sklopu bazalne ganglije zvanih neostriatum, koja se sastoji od jezgara caudate i putamen. Druga zahvaćena područja uključuju substantia nigra, slojeve 3, 5 i 6 moždane kore, hipokampusgg, Purkinjeove ćelije u malom mozgu, bočne tuberalnu jezgru hipotalamusa i dijelove talamusa. Ova područja su pogođena prema prisutnoj strukturi i vrsti neurona i smanjenju veličine kada su izgubili ćelije. Strijalni bodljasti neuroni su najugroženij, posebno on sa projekcijama prema vanjskom dijelu globus pallidus, sa interneuronima i kosim ćelijama projektovanih na interni pallidum, koje su manje pogođene. HB također uzrokuje abnormalni rast u astrocitima i aktiviranje imunih ćelija mozga, mikroglija.
Bazalnog ganglije mozga najizrazitije su pogođene početkom HB i imaju igraju ključnu ulogu u kretanju i kontroli ponašanja. Njihove funkcije nisu u potpunosti poznate, ali važeća teorija predlaže da su dio kognitivnog izvršnog sistema i motornog (pokretačkog) kruga. Bazalne ganglije obično inhibiraju veliki broj kola koja stvaraju specifične pokrete. Da biste pokrenuli određeni pokret, cerebralni korteks šalje signal bazalnim ganglijama koji uzrokuje inhibiciju slobodne pokretačke reakcije. Oštećenja bazalnih ganglija mogu izazvati oslobađanje ili ponovno inhibiranje nestalnih i nekontrolisanih pokreta, što rezultira neodgovarajućim početkom pokreta ili nedostatkom podešavanja pokreta ili zahtjev da se ne pokrenunti ne zaustavi prije, ili šire, namjeravanog završetka. Akumulirana oštećenja ovog područja izazivaju karakteristične nestalne pokrete povezane sa HB.
Deregulacija transkripcije
CREB-vezivajući protein (CBP), transkripcijski coregulator, je od suštinskog značaja za funkciju ćelije, kao koaktivator na značajnog broj promotora, aktivira transkripciju gena puta preživljavanja. Osim toga, aminokiseline koje čine CBP uključuju niz od 18 glutamin. Tako glutamini u CBP interreagiraju izravno s povećanim brojem glutamina na lancu HTT i CBP biva odmaknut od svojih tipskih lokacija pored jezgra. Naime, CBP sadrži domenu acetiltransferaze, na koju se HTT veže preko svojih domena koje sadrže poliglutamin. Obdukcijom mozgova onih koji su imali Huntingtonovu bolest također je utvrđeno da su imali nevjerojatno smanjene iznose CBP. Osim toga, kada postoji nadekspresija CBP, smrtnost izazvana poliglutaminom je smanjena, što dodatno pokazuje da CBP ima važnu ulogu u Huntingtonovoj bolesti i neuronima u cjelini.
Dijagnoza
Medicinske dijagnoze od početka HB mogu se postavljati nakon pojave simptoma specifičnih za fizičke bolesti. Genetičko testiranje se može koristiti za potvrdu fizičke dijagnoze ako pacijent nema porodičnu historiju HB. Čak i prije pojave simptoma, genetičko testiranje može potvrditi da li osoba ili njen embrion nose proširenu kopiju trinukleotidnog ponavljanja u HTTgenu, koji uzrokuje bolest. Genetička konsultacija je dostupna pružanje informacija i smjernica u cijelom postupku testiranja, što implikacira i potvrdu ili korekciju dijagnoze. Ove implikacije uključuju utjecaj na psihologiju osobe, karijeru, odluka o planiranju porodice, rodbinske veze i odnose. Uprkos dostupnosti presimptomskog testiranja, samo oko 5% onih koji su pod rizikom od nasleđivanja HB izaberu da to učine.
Klinički nalazi mozga
Presjeci mozga pokazuju valovita tkiva s prazninama između njih. Postoje dvije velike praznine ravnomjerno raspoređene o centru.
Koronalna sekcije iz MR skeniranja mozga pacijenta sa HB, pokazuju atrofije u glavama kaudatnih jezgra , proširenje frontalnih rogova lateralne komore (hidrocefalus ex vacuum), i generaliziranu kortikalnu atrofiju.
Fizički pregled, ponekad u kombinaciji sa psihološki pregledom, može utvrditi da li je je ponastupio početak bolesti. Pretjerani nenamjerni pokreti bilo kojeg dijela tijela često su razlog za traženje medicinske konsultacije. Ako su nagli i slučajni, oni ukazuju na dijagnozu HB. Kognitivne sposobnosti ili simptomi poremećenog ponašanja su rijetko prvi dijagnosticirani znaci; oni su obično samo ispoljavaju ponekad ili kada se počnu dalje razvijati. Koliko je bolest napredovala može se mjeriti pomoću jedinstvene rejting skale Huntingtonove, koja pruža ukupnu ocjenu sistema, zasnovanog na motornim funkcijama, ponašanju, kognitivnim sposobnostima i funkcionalne procjene bolesti . Mediinska snimanja, kao što su kompjuterizirana tomografija (CT) i magnetska rezonansa (MRI), u ranoj fazi bolesti može pokazati atrofiju kaudatnih jezgara, kao što se vidi na slici sa desne strane, ali ove promjene nisu, same po sebi, dijagnostičke za HB. cerebralna atrofija može se vidjeti u nuzapredovalim fazama bolesti. Tehnike funkcionalnih neuro-snimaka, kao što su funkcionalna magnetska rezonansa (fMRI) i pozitron emisiona tomografija (PET), mogu pokazati promjene u aktivnosti mozga prije početka fizičkih simptoma, ali su eksperimentalni alat, a ne koriste se za kliničku analizu.
Prediktivno genetičko testiranje
Pošto HB slijedi autosomno dominantni obrazac nasljeđivanja, postoji snažna motivacija osoba koje su u riziku od nasleđivanja za uspostavu dijagnoze. Genetičko testiranje za HB se sastoji od pretrage krvi, za utvrđivanje broja CAG ponavljanja u svakom od HTTalela. Mogući nalazi dati su kako slijedi:
40 ili više CAG ponavljanja: puna penetrantnost alela FPA; pozitivan test ili pozitivan rezultat općenito se odnosi na ovaj slučaj. Pozitivan rezultat se ne smatra dijagnozom, jer mogu proći decenije prije nego što simptomi počnu. Međutim, negativan test znači da osoba ne nosi proširenu kopiju gena i da se neće razviti HB. Test će pokazati osobi koja je prvobitno imala 50% ili do 100% izgleda za HB, da li je ta mogućnost eliminirana. Osoba kod koje su nalazi pozitivni za bolest, razvit će HB nekad tokom života, pod uslovom da on ili ona žive dovoljno dugo da se bolesti pojavi.
36-39 ponavljanja: nepotpune ili smanjena penetrantnost alela (RPA). To može izazvati simptome, najčešće kasnije u životu odraslih. Postoji maksimalni rizik od 60% da će osoba sa RPA biti simptomska u dobi od 65 godina, a 70% je rizik da će se to desiti u dobi od 75 godina.
27-35 ponavljanja je srednji alel (IA) ili veliki normalni alel. Nije povezan sa simptomskim indikacijama za testirane osobe, ali može proširiti na daljnje potomstvo, kao u potomstvu osoba sa 26 ili manje ponavlja, koje isu povezane s HB.
Presimptomski test je događaj koji mijenjaživot i vrlo je lična odluka. Glavni razlog odluke za izbor testiranja za HB je pomoć u karijeri i porodici. Prije 1993. godine zs pojedince nisu bili dostupni testovi za informiranje da li nose Huntingtonov gen. Onovremena straživanja pokazuju da bi 50-70% osoba bilo zainteresirano za testiranje, ali pošto je to bilo intuitivno, smatra se da je daleko manje onih koji bi izabrali da se testiraju. Više od 95% rizičnih osobas za nasleđivanje HB nije pristupilo testiranju, pretežno zato što, nakon toga, nije bilo nikakvog tretmana. Ključni problem je anksioznost osobnih iskustava i lične procjene da li će se na kraju razviti HB, u odnosu na utjecaj mogućeg pozitivnog rezultata. Bez obzira na rezultat, nivo stresa mora biti niži od dvije godine nakon testiranja, ali rizik od samoubistva se povećava nakon pozitivnog rezultata testa. Pojedinci za koje se utvrdi da nisu naslijedili poremećaj, može otkloniti osjećaj krivicu u vezi sa članovima porodice koji su pogođeni. Ostali faktori uzeti u obzir prilikom razmatranja ispitivanja uključuju mogućnost diskriminacije i implikacije pozitivnog rezultata, što obično znači da roditelj ima pogođeni gen i da će braća i sestre osoba biti u opasnosti od neizvjesnosti da li su ga naslijedili U jednoj studiji genetičke diskriminacije pronađeno u 46% osoba u riziku za Huntingtonove bolesti. Genetička konsultacija u vezi sa HB može pružiti informacije, savjete i podršku za inicijalno odlučivanju, a zatim, ako je izabrano testiranje, i u svim fazama njegovog procesuiranja. Zbog implikacija ovog testa, pacijenti koji žele da se podvrgnu testiranju moraju obaviti tri savjetovanja koja pružaju informacije o Huntingtonovoj bolesti.
Savjetovanje i smjernice o korištenju genetičkog testiranja za HB postali su modeli za druge genetičke poremećaje, kao što je autosomno dominantna cerebelarna ataksija . Presimptomatsko testiranje za HB je uticalo i na testiranje na druge bolesti sa genetičkim varijantama, kao što su policistična bolest bubrega, porodična Alzheimerova bolest i rak dojke. Evropskamolekulska genetika ima kvalitetnu mrežu zs objavljanje potreba na godišnjem nivou eksternog ocjenjivanja kvaliteta za molekulsko-genetska testiranja za ovu bolest. Razvijene su smjernice najbolje prakse za genetičko testiranje za HB da pomogne u testiranju i izvještavanju o dobijenim rezultatima.
Preimplantacijska genetička dijagnostika
Embrioni proizvedeni putem in vitro oplodnje mogu se genetički testirati na HB koristeći preimplantacijsku genetička dijagnostiku (PGD). Ova tehnika, gdje su jedna ili dvije ćelije izvađene, obično na stupnju 4 do 8ćeliju embriona. Ako se testiraju na genetičke abnormalnosti, mogu se koristiti kako bi se osiguralo da embriji pogođen HB genima ne budu uneseni u maternicu, a samim tim i bilo koje potomstvo neće naslijediti bolest. Neki oblici prijemplantacijske genetičke dijagnoze podložni su neobjavljivanju ili isključenjenju testiranja bez dozvole, kada se rizikuje da se potomci sa ili bez HB, bez otkrivanja vlastitog roditeljskog genotipa, bez informacija o tome da li su i oni sami predodređeni za razvijanje HB. U isključenom testiranju, embrionska DNK onemogućuje se poređenje sa roditeljima, djedovima i bakama pa je nepoznat rizik da će neko od njih dobiti bolest u poodmakloj životnoj dobi. Pri neotkrivenom testiranju, embrion bez bolesti se samo zamijenjeni u materici, dok roditeljski genotip i stoga roditeljski rizik za HB nikada nisu objelodanjeni i ostaju nepoznanica.
Prenatalno testiranje
Također je moguća i prenatalnu dijagnostiku za embrion ili fetus u utrobi, koristeći fetusni genetički materijal pribavljen iz uzoraka horionskih resica. Amniocenteza se može izvršiti ako je trudnoća ne dalje od 14-18 nedelja. Ovaj postupak za pokazatelje HB mutacija, analizira plodovu vode koja okružuje bebu. To se, takođe, može vršiti uporedo sa testiranjem roditeljskog genotipa. Prenatalno testiranje se može učiniti kada roditelj ima dijagnozu HD, kada su im genetička testiranja pokazala proširenje HTT gena ili kada imaju 50% šanse da naslijede bolest. Roditelji se mogu savjetovati o svojim opcijama, koje uključuju i prekid trudnoće, a na bazi očekivanih poteškoća djeteta sa identificiranim genom.
Osim toga, kod rizičnih trudnoća zbog pogođenog muškog partnera, neinvazivna prenatalna dijagnostika se može obaviti analizom ćelije bez fetalne DNK, venepunkcijom majke između 6 i 12 sedmica trudnoće. Tada nema rizika od ovog postupka koji bi bio u vezi sa pobačajem.
Diferencijalna dijagnoza
Oko 99% HB dijagnoza na osnovu tipičnih simptoma i porodične historije bolesti se genetičkim testiranjima potvrđuje u nalazu proširenja trinukleotidna ponavljanja koja uzrokuju ovu bolest. Većina preostalih nazivaju se HB-slični poremećaji. Većina ovih drugih poremećaja su skupno označeni kao HB-slićni (HDL). Uzrok većine HBL bolesti je nepoznat, ali oni sa poznatim uzrocima su zbog mutacije u genu prionskogproteina (HDL1), na veznofilinskom-3 genu (HDL2), a nasljeđuju se recesivno. HTT gena HDL3 pronađen je samo u jednoj porodici i slabo je razjašnjen. Druge autosomno dominantne bolesti koje se mogu pogrešno dijagnosticirali kao HB su dentatorubralno-palidoluisna atrofija i neuroferitinopatija. Tu su i autosomno recesivni poremećaji koji sporadično nalikuju nekim oblicima HB. Glavni primjeri su akantocitozna horea, pantotenat kinazno-povezane neurodegeneracije i X-vezani McLeodov sindrom.
Epidemiologija
Misli se da Huntingtonova bolest obično ne utiče na reprodokciju. Širom svijeta prevalencija HB je 5-10 slučajeva na 100.000 osoba, ali u velikoj mjeri varira geografski kao rezultat etničke pripadnosti, lokalneih migracija i prošlih imigracijskih obrazaca .
Rasprostranjenost je sličan za muškarce i žene. Stopa pojave je najviša u narodima zapadnoevropskog porijekla, u prosjeku oko 7 na 100.000 ljudi, a niža je u ostatku svijeta. Na primjer, samo jedan slučaj na milion ljudi azijskih ili afričkih korijena. Epidemiološke studije o prevalenciji Huntingtonove bolest u Velikoj Britaniji (2013.), između 1990. i 2010. godine, ustanovile su da prosječna učestalost u Britaniji iznosi 12,3 na 100.000. Osim toga, neke lokalna područja imaju mnogo veću prevalenciju od svojih regionalnih prosjeka . Jedan od slučajeva sa najvišom frekvencijom HB je u izolovanim populacijama oko jezera Maracaibo, Venecuela , gdje HB utiče na 700 od 100.000 osoba. Ostala područja visoke lokalizacije su pronađena na Tasmaniji i specifičnim regijama Škotskae , Velsa i Švedske. Povećana prevalencija u nekim slučajevima nastaje zbog lokalnog osnivačkog efekta , historijskih migracija koje su gene prenijeli u prijevpodručje geografske izolacije. Neke od ovih prenosnika su su praćeni stotinama godina putem genealoških istraživanja. Genetički haplotipovai mogu ukazati na tragove geografske varijacije prevalencije HB. Island , naprotiv, ima prilično nisku prevalenciju: 1 na 100.000, uprkos činjenici da Islanđani kao narod vuku porijeklo od ranih germanskih plemena Skandinavije koji bio korijen Šveđania. Finska , kao i oni, ima nisku učestalost HB, svega 2,2 na 100.000 stanovnika.
Do otkrića genetičkog testiranja, statistički podaci su mogli uključivati samo kliničke dijagnoze, na osnovu fizičkih simptoma i porodične anamnezie HB, osim onih koji su umrli od drugih uzroka prije dijagnoze. Ovi slučajevi mogu sada biti uključeni u statistiku i, kako test postaje široko dostupan, procjena prevalencije i učestalosti poremećaja su vjerojatno povećani.
Tretman
Hemijska struktura tetrabenazina, odobrenog sastojka za uprevljanje horeom u HB
^ abcHadžiselimović R., Pojskić N. (2005): Uvod u humanu imunogenetiku. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, ISBN9958-9344-3-4.
^ abcBloch M., Hayden M. R. (1990):"Opinion: predictive testing for Huntington disease in childhood: challenges and implications". Am. J. Hum. Genet., 46 (1): 1–4. PMC 1683548. PMID 2136787.
^"The Basic Neurobiology of Huntington's Disease" (Text and audio). Huntington's Outreach Project for Education, at Stanford – A guide to the science of Huntington's disease.
^Sadri-Vakili G., Cha J. H. (2006): "Mechanisms of Disease: histone modifications in Huntington's disease". Nature Clinical Practice Neurology, 2 (6): 330–338. doi:10.1038/ncpneuro0199. PMID 16932577.
^ abPurves D. et al. (2001): "Modulation of Movement by the Basal Ganglia – Circuits within the Basal Ganglia System". In Purves D. Neuroscience (2nd ed.). Sinauer Associates, Sunderland, MA ISBN0-87893-742-0.
^ ab"Huntingtin Protein and Protein Aggregation | HOPES – A guide to the science of Huntington's disease".
^Subramaniam S. et al. (2009): "Rhes, a Striatal Specific Protein, Mediates Mutant-Huntingtin Cytotoxicity". Science, 324 (5932): 1327–30. doi:10.1126/science.1172871. PMC 2745286. PMID 19498170.
^Bajrović K, Jevrić-Čaušević A., Hadžiselimović R., Ed. (2005): Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, ISBN9958-9344-1-8.
^Ibrulj S., Haverić S., Haverić A. (2008): Citogenetičke metode – Primjena u medicini . Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo,ISBN978-9958-9344-5-2.
^Subramaniam S. et al. (2009): "Rhes, a Striatal Specific Protein, Mediates Mutant-Huntingtin Cytotoxicity". Science, 324 (5932): 1327–30.doi:10.1126/science.1172871. PMC 2745286. PMID 19498170.
^"The Basic Neurobiology of Huntington's Disease" (TEXT AND AUDIO). Huntington's Outreach Project for Education, at Stanford – A guide to the science of Huntington's disease.
