Antisensna terapija je oblik liječenja koji koristi antisens oligonukleotid (ASO) za ciljanje iRNK (iRNK) ASO je sposobna da promijeni ekspresiju iRNK putem raznih mehanizama, uključujući ribonukleazom H posredovano raspadanje pre-iRNK, direktnu sternu blokadu i egzonsku modulaciju sadržaja putem prerade RNK vezanjem mjesta na pre-iRNK.[1] Nekoliko ASO odobreno je u Sjedinjenim Državama, Evropskoj uniji i drugdje.
Nomenklatura
Matično stablo oznake antisensnih oligonukleotidnih lijekova je –rsen. Podstabloa –virsen označava antivirusne antisens oligonukleotide.[2]
Farmakokinetika i farmakodinamika
Poluživot i stabilnost
Lijekovi zasnovani na ASO koriste visoko modificirane, jednolančane molekule sintetskih nukleinskih kiselina, koji postižu široku distribuciju u tkivu s vrlo dugim poluživotom.[3][4][5] Naprimjer, mnogi lijekovi na bazi ASO sadrže supstitucije fosforotioata i 2'modifikacije šećera da inhibiraju nukleaznu razgradnju omogućavajući isporuku ćelija bez nosača.[6][7]
Isporuka in vivo
ASO fosforotioati mogu se isporučiti u ćelije bez potrebe za dostavnim vozilom. ASO ne prodiru u krvno-moždanu barijeru kada se sistemski isporučuju, ali se mogu distribuirati kroz nervne aksone ako se ubrizgaju u cerebrospinalnu tečnost, obično intratekna primjena. Noviji pripravci koji koriste konjugirane ligande uveliko poboljšavaju efikasnost isporuke i ciljanje specifično za tip ćelija.[6]
Odobrene terapije
Battenova bolest
Milasen je bio novo individualizirano terapijsko sredstvo koje je FDA dizajnirala i odobrila za liječenje Battenove bolesti. Ova terapija služi kao primjer personalizirane medicine.[8][9]
U 2019., objavljen je izvještaj u kojem se detaljno govori o razvoju milasena, antisensnog oligonukleotidnog lijeka za Battenovu bolest, prema kliničkom protokolu s proširenim pristupom koji je odobrila Uprava za hranu i lijekove SAD-a (FDA). Milasen i dalje ostaje ispitivani lijek i nije pogodan za liječenje drugih pacijenata s Battenovom bolešću, jer je prilagođen specifičnoj mutaciji jednog pacijenta. Međutim, to je primjer terapijske intervencije, individualizirane genomske medicine.[10]
Nekoliko morfolino oligosa odobreno je za liječenje određenih grupa mutacija koje uzrokuju Duchenneovu mišićnu distrofiju. U septembru 2016. godine eteplirsen (ExonDys51) dobio je odobrenje FDA [12] za liječenje slučajeva koji mogu imati koristi od preskakanja egzona 51 transkripta distrofina. U decembru 2019. golodirsen (Vyondys 53) također dobio je odobrenje FDA[13] za liječenje slučajeva koji mogu imati koristi od preskakanja egzona 53 transkripta distrofina. U avgustu 2020. godine, viltolarsen (Viltepso) dobio je odobrenje FDA za liječenje slučajeva koji mogu imati koristi od preskakanja egzona 53 transkripta distrofina.[14]
U 2004., započeo je razvoj antisens terapije za spinalnu mišićnu atrofiju. Tokom narednih godina, antisens-oligonukleotid kasnije nazvan nusinersen razvio je Ionis Pharmaceuticals, u skladu sa ugovorom o licenciranju sa Biogenom. U decembru 2016., nusinersen je dobio regulatorno odobrenje od FDA[21][22] a ubrzo i iz drugih regulatornih agencija širom svijeta.
^Morcos PA (juni 2007). "Achieving targeted and quantifiable alteration of mRNA splicing with Morpholino oligos". Biochemical and Biophysical Research Communications. 358 (2): 521–7. doi:10.1016/j.bbrc.2007.04.172. PMID17493584.
^ abBennett CF, Swayze EE (2010). "RNA targeting therapeutics: molecular mechanisms of antisense oligonucleotides as a therapeutic platform". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 50: 259–93. doi:10.1146/annurev.pharmtox.010909.105654. PMID20055705.
