След смъртта на баща си е поставен под настойничеството на чичо си кардинал Шарл дьо Лорен, който се заема с неговото образование и го подтиква да пътува из Европа.
През 1565 г. се сражава в Унгария срещу турците. След като се връща във Франция, вече пълнолетен, участва във втората и третата религиозни войни на страната на католиците и се отличава в битките при Жарнак (13 март1569) и Монконтур (3 октомври 1569).
Женитба
През 1570 г. Анри дьо Гиз прави постъпки да се ожени за Маргарита Валоа, което би го направило и претендент за кралската корона, но Катерина Медичи се противопоставя на този брак и на 4 октомври 1570 г. Анри се жени за графиня Катрин дьо Клев.
Вартоломеева нощ
Гиз е един от организаторите на Вартоломеевата нощ, като за да отмъсти за смъртта на баща си, поема убийството на адмирал Колини.
След Вартоломеевата нощ Анри дьо Гиз продължава да развива активна дейност срещу протестантите и по време на осмата религиозна война (известна като Войната на тримата Анри) разбива последователно войските им при Вимори (26 октомври1587) и Оно (24 ноември 1587). Тези победи му спечелват с нарочен кралски указ от 15 юли1588 г. званието генерал-лейтенант на кралската армия.
Смърт
Въпреки това, само четири месеца по-късно (на 23 декември1588), също по изричната заповед на краля на Франция, Анри III, който вижда в него силна заплаха за трона си, Анри дьо Гиз е екзекутиран от личната кралска гвардия в замъка Блоа, докато чака за среща краля. Тялото му изгорено и прахта му хвърлена в Сена. Същият ден са арестувани синът му Шарл и брат му кардинал Луи дьо Гиз като последният е екзекутиран на следващия ден в кралския затвор.
Jean-Marie Constant, Les Guise, Hachette, 1984, 270 p.
La Tragédie de Blois. Quatre siècles de polémique autour de l'assassinat du duc de Guise, Blois, Château de Blois, 1988, 264 p.
Yves-Marie Bercé, „Les coups de majesté des rois de France, 1588, 1617, 1661“, in Complots et conjurations dans l'Europe moderne, Actes du colloque international de Rome (1993), Rome, Publications de l'École française de Rome, 1996, p. 491 – 505,(ISBN 2-7283-0362-2), [lire en ligne].
Yvonne Bellenger (dir.), Le mécénat et l'influence des Guises. Actes du Colloque organisé par le Centre de Recherche sur la Littérature de la Renaissance de l'Université de Reims et tenu à Joinville du 31 mai au 4 juin 1994 (et à Reims pour la journée du 2 juin), Honoré Champion Éditeur, coll. „Colloques, congrès et conférences sur la Renaissance“, 1997, 758 p. Divers articles:
Jean-Marie Constant, „La culture politique d'Henri de Guise vue à travers son comportement“, p. 497 – 508.
Jean-Louis Bourgeon, „Les Guises valets de l'étranger, ou trente ans de collaboration avec l'ennemi (1568 – 1598)“, p. 509 – 522.
Laura Willett, „Anomalies picturales dans la représentation d'Henri de Guise“, p. 523 – 546.
Véronique Larcade, „Le duc d'Épernon et les Guises“, p. 547 – 555.
Donald Stone, „Le duc de Guise, personnage littéraire“, p. 557 – 565.
Louis Lobbes, „L'exécution des Guises, prétexte à tragédie“, p. 567 – 579.
Luigia Zilli, „Le meurtre des Guises et la littérature pamphlétaire de 1589“, p. 581 – 593.
Yves-Marie Bercé, „Les échos du drame de Blois“, p. 595 – 610.
Xavier Le Person, „Practiques“ et „practiqueurs“. La vie politique à la fin du règne de Henri III (1584 – 1589), Genève, Droz, 2002.
Étienne Vaucheret, „Un portrait éclaté de Brantôme : Henri de Guise“, in Cahiers Brantôme, vol. 1, „Brantôme et les Grands d'Europe“, Presses Universitaires de Bordeaux, Éditions du Centre Montaigne de l'Université de Bordeaux 3, janvier 2003, p. 155 – 165.