В края на 40-те и началото на 50-те години аматьорският отбор на Ла Серена печели три регионални шампионски титли и това дава повод на АСФ – предшественика на АНФП – да предложи на града да участва със свой отбор в професионалните първенства на страната. Така се стига до основаването на Депортес Ла Серена през 1955 г. и година по-късно той вече участва в шампионата на втора дивизия. Първите няколко години от съществуването му са и най-успешните в неговата история. Още в първия си сезон той завършва на второ място, а година по-късно печели първенството и промоция за Примера Дивисион. Дебютният сезон в елита е ознаменуван с третото място, само на точка от шампиона Сантяго Уондърърс. През 1959 г. обаче остава на последно място и изпада, но за сметка на това играе финал за Купата на Чили, загубен с 5:1 от Сантяго Уондърърс. Година по-късно обаче успява да се реваншира и побеждава същия противник на финала за купата с 4:1. От 1962 г. отново е в Примера Дивисион и записва последователно едно четвърто и едно трето място, преди да започне серия от по-колебливи игри и класирания в средата на таблицата. През 1976 г. изпада във втора дивизия и оттогава няколко пъти печели промоция и изпада от елита, като все пак повече време прекарва в Примера Дивисион, където обаче играе без особен успех и най-предните класирания са две пети места в края на 80-те. По-предни класирания идват чак в началото 21 век, когато в турнира Клаусура през 2005 и 2009 г. стига до полуфинал.
