След като завършва, става журналист. До 1971 г. е редактор във франкфуртското сатирично списание „Пардон“, а от 1980 до 1986 г. е съиздател на списание „Лезецайхен“. От началото на 1970-те години се издържа като писател на свободна практика.
От 1970 до 1998 г. Генацино живее във Франкфурт на Майн. През 1997/98 г. е гост-доцент по литература в университета на Падерборн. От 1998 г. живее в Хайделберг, а през 2004 г. се завръща във Франкфурт.
През 2004 г. получава най-престижната немска литературна награда „Георг Бюхнер“ на Немската академия за език и литература в Дармщат, чийто член е от 1990 г.
През зимния семестър на 2005/06 г. Генацино произнася във Франкфуртския университет своята Франкфуртска лекция по поетика под заглавие „Съживяване на мъртвия ъгъл“. През летния семестър на 2009 г. става професор по поетика в университета на Бамберг.
Гробът на Вилхелм Генацино
През 2011 г. е избран за член на Академията на изкуствата в Берлин. През същата година романът му „Ако бяхме животни“ („Wenn wir Tiere wären“) е номиниран за „Немската награда за книга“.
