Amás, el ciclu apurre precursores de ciertos aminoácidos, según l'axente reductor NADH que s'utiliza en numberoses reaiciones bioquímiques. La so importancia central pa munches víes bioquímiques suxer qu'unu de los primeres componentes establecíos del metabolismu celular y señala un orixe abioxénico.[3][4]
N'organismos aeróbicos, el ciclu de Krebs ye parte de la vía catabólica que realiza la oxidación de glúcidos, ácidos grasos y aminoácidos hasta producir CO2, lliberando enerxía en forma aplicable: poder reductor y GTP (en dellos microorganismos prodúcense ATP).
El ciclu de Krebs tamién apurre precursores pa munches biomolécules, como ciertos aminoácidos. Por ello considérase una vía anfibólica, esto ye, catabólica y anabólica coles mesmes.
El nome d'esta vía metabólica derivar del ácidu cítrico (un tipu d'ácidu tricarboxílico) que se consume y depués refaise por esta secuencia de reaiciones pa completar el ciclu, o tamién conocíu como ciclu de Krebs yá que foi afayáu pol alemán Hans Adolf Krebs, quien llogró'l Premiu Nobelde Fisioloxía o Medicina en 1953, xunto con Fritz Lipmann.
Munchos de los componentes y reaiciones del ciclu del ácidu cítrico fueron establecíos na década de 1930 pola investigación del premiu Nobel Albert Szent-Györgyi, pola que recibió'l Premiu Nobel en 1937, específicamente polos sos descubrimientos rellacionaos col acedu fumárico, un componente clave d'ésta ruta metabólica.[5] El ciclu del ácidu cítrico foi finalmente identificáu en 1937 por Hans Adolf Krebs, na universidá de Sheffield, polo que recibió'l Premiu Nobel de Medicina en 1953.[6]
Evolución
Los componentes del ciclu derivar de bacteries anaerobies, y el mesmu ciclu posiblemente evolucionó más d'una vegada.[7] Teóricamente, hai delles alternatives al ciclu del ácidu cítrico, sicasí, ésti ciclu paez ser el más eficiente. Si delles alternatives del ciclu de Krebs evolucionaren independientemente, toes paecen converxer nesta ruta.[8][9]
Visión xeneral
El ciclu del ácidu cítrico ye una vía metabólica clave qu'unifica'l metabolismu de los carbohidratos, les grases y les proteínes. Les reaiciones del ciclu son llevaes a cabu por 8 enzimes qu'aferruñen dafechu'l acetato, en forma de acetil-CoA, y llibérense dos molécules por caúna, de dióxidu de carbonu y agua. Al traviés del catabolismo d'azucres, grases y proteínes, produzse un acetato de productu orgánicu de dos carbonos en forma de acetil-CoA qu'entra nel ciclu d'ácidu cítrico. Les reaiciones del ciclu tamién converten trés equivalentes de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD +) en trés de NAD + amenorgáu (NADH), un equivalente de flavina adenina dinucleótido (FAD) nuna de FADH2 y un equivalente de guanosina difosfato ) Y fosfatu inorgánicu (Pi) nuna de trifosfato de guanosina (GTP). El NADH y el FADH2 xeneraos pol ciclu del ácidu cítrico son de la mesma utilizaos pela vía de la fosforilación oxidativa pa xenerar trifosfato de adenosina ricu n'enerxía (ATP).
Una de les fontes primaries de acetil-CoA ye la descomposición d'azucres por glucolisis que producen piruvato que de la mesma ye descarboxilado pola enzima piruvato deshidrogenasa que xenera acetil-CoA.
Acetil CoA
El productu d'esta reaición, acetil-CoA, ye'l puntu de partida pal ciclu del ácidu cítrico.
El ciclu del ácidu cítrico empieza cola tresferencia d'un grupu acetilo de dos carbonos de acetil-CoA al compuestu aceptor de cuatro carbonos (oxaloacetato) pa formar un compuestu de seis carbonos (citrato).
El citrato pasa entós por una serie de tresformamientos químicos, perdiendo dos grupos carboxilo como CO2. Los carbonos perdíos como CO2 aniciar de lo que foi oxaloacetato, non direutamente de acetil-CoA. Los carbonos donaos por acetil-CoA convertir en parte de la columna vertebral de oxaloacetato de carbonu dempués de la primer vuelta del ciclu d'ácidu cítrico. La perda de los carbonos donaos con acetil-CoA como CO2 rique delles vueltes del ciclu del ácidu cítrico. Sicasí, debíu al papel del ciclu del ácidu cítrico nel anabolismo, pueden nun perdese, una y bones munchos entemedios del ciclu TCA tamién s'utilicen como precursores de la biosíntesis d'otres molécules.[10]
La mayor parte de la enerxía disponible polos pasos oxidativos del ciclu tresfierse como electrones ricos n'enerxía a NAD +, formando NADH. Pa cada grupu acetilo qu'entra nel ciclu del ácidu cítrico, prodúcense tres molécules de NADH.
Los electrones tamién son tresferíos al aceptor d'electrones Q, formando QH2.
A la fin de cada ciclu, el oxaloacetato de cuatro carbonos foi refechu, y el ciclu sigue.
El acetil-CoA (Acetil Coenzima A) ye'l principal precursor del ciclu. El ácidu cítrico (6 carbonos) o citrato llograr en cada ciclu por condensación d'un acetil-CoA (2 carbonos) con una molécula d'oxaloacetato (4 carbonos). El citrato produz en cada ciclu una molécula de oxaloacetato y dos CO2, polo que'l balance netu del ciclu ye:
Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O → CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 + GTP +2 CO2
Los dos carbonos del acetil-CoA son ferruñosos a CO2, y la enerxía que tenía atropada ye lliberada en forma d'enerxía química: GTP y poder reductor (electrones d'altu potencial): NADH y FADH2. NADH y FADH2 son coenzimes (molécules que se xunen a enzimes) capaces d'atropar la enerxía en forma de poder reductor pa la so conversión n'enerxía química na fosforilación oxidativa.
El FADH2 de la succinato deshidrogenasa (complexu II de la cadena tresportadora d'electrones), al nun poder esprendese de la enzima, tien d'aferruñase nuevamente in situ. El FADH2 dexa'l so dos hidróxenos a la ubiquinona (coenzima Q), que s'amenorga a ubiquinol (QH2) y abandona la enzima.
El acetil-CoA reacciona con una molécula d'oxaloacetato (4 carbonos) pa formar citrato (6 carbonos), por aciu una reaición de condensación.
Al traviés d'una serie de reaiciones, el citrato convertir de nuevu en oxaloacetato.
Mientres estes reaiciones, se substraen 2 átomos de carbonu del citrato (6C) pa dar oxalacetato (4C); dichos átomos de carbonu lliberar en forma de CO2
El ciclu consume netamente 1 acetil-CoA y produz 2 CO2. Tamién consume 3 NAD+ y 1 FAD, produciendo 3 NADH + 3 H+ y 1 FADH2.
El rendimientu d'un ciclu ye (per cada molécula de piruvato): 1 GTP, 3 NADH +3H+, 1 FADH2, 2CO2.
Cada NADH, cuando s'aferruñe na cadena respiratoria, va aniciar 2,5 molécules de ATP (3 x 2,5 = 7,5), ente que'l FADH2 va dar llugar a 1,5 ATP. Por tanto, 7,5 + 1,5 + 1 GTP = 10 ATP por cada acetil-CoA qu'ingresa nel ciclu de Krebs.
Cada molécula de glucosa produz (vía glucólisis) dos molécules de piruvato, que de la mesma producen dos acetil-COA, polo que per cada molécula de glucosa nel ciclu de Krebs produzse: 4CO2, 2 GTP, 6 NADH + 6H +, 2 FADH2; total 36 ATP.
Regulación
Munches de les enzimes del ciclu de Krebs son regulaes por retroalimentación negativa (feedback), por unión alostérica del ATP, que ye un productu de la vía y un indicador del nivel enerxéticu de la célula. Ente estes enzimes, inclúyese'l complexu de la piruvato deshidrogenasa que sintetiza'l acetil-CoA necesariu pa la primer reaición del ciclu a partir de piruvato (por aciu una reaición irreversible), procedente de la glucólisis o del catabolismo d'aminoácidos gluncoxénicos (esto ye, los 20 aminoácido estándar quitando lisina y leucina). Tamién les enzimes citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa, que catalizan los trés primeres reaiciones del ciclu de Krebs, son tornaes por altes concentraciones d'ATP. Esta regulación frena esti ciclu degradativo cuando'l nivel enerxéticu de la célula ye bonu.
Delles enzimes son tamién regulaes negativamente cuando'l nivel de poder reductor de la célula ye eleváu. El mecanismu que se realiza ye una inhibición competitiva por productu (por NADH) de les enzimes qu'empleguen NAD+ como sustratu. Asina se regulen, ente otros, los complexos piruvato deshidrogenasa y citrato sintasa.
Eficiencia
El rendimientu teóricu máximu de ATP al traviés de la oxidación d'una molécula de glucosa na glucólisis, ciclu del ácidu cítrico, y la fosforilación oxidativa ye trenta y ocho (suponiendo trés equivalentes molares de ATP por NADH equivalente y dos ATP por FADH2). N'eucariotes, xenérense dos equivalentes de NADH na glucólisis, que se produz na citoplasma. El tresporte d'estos dos equivalentes na mitocondria consume dos equivalentes de ATP, amenorgando d'esta miente la producción neta de ATP a trenta y seis. Amás, les ineficiencias na fosforilación oxidativa por cuenta de la fuga de protones al traviés de la membrana mitocondrial y el deslizamiento de l'ATP sintasa/bomba de protones de normal amenorga la producción de ATP a partir de NADH y FADH2 per debaxo del rendimientu máximu teóricu.[11] Los rendimientos reparaos son, poro, más cercanos a 2,5 ~ ATP por NADH y 1,5 ~ ATP por FADH2, amenorgando entá más la producción total neta de ATP a aproximao trenta.[12] La evaluación del rendimientu total de ATP con apocayá revisáu rellaciones de protones a ATP apurre una estimación de 29,85 ATP por molécula de glucosa.[13]
Principales víes que converxen nel ciclu de Krebs
El Ciclu de Krebs ye una vía metabólica central na que converxen otres, tanto anabólicas como catabólicas. Ingresen al ciclu por distintos metabolitos:
Gluconeoxénesis (por aición de la enzima málica o malato deshidrogenasa dependiente de NADP+; esta enzima convierte'l piruvato en malato emplegando NADPH, CO2 y H2O).
↑Gest H (1987). "Evolutionary roots of the citric acid cycle in prokaryotes". Biochem. Soc. Symp. 54: 3–16. PMID3332996
↑Meléndez-Hevia Y, Waddell TG, Cascante M (September 1996). "The puzzle of the Krebs citric acid cycle: assembling the pieces of chemically feasible reactions, and opportunism in the design of metabolic pathways during evolution". J. Mol. Evol. 43 (3): 293–303. doi:. PMID8703096
↑Ebenhöh O, Heinrich R (January 2001). "Evolutionary optimization of metabolic pathways. Theoretical reconstruction of the stoichiometry of ATP and NADH producing systems". Bull. Math. Biol. 63 (1): 21–55. doi:. PMID11146883
↑Wolfe RR, Jahoor F (February 1990). "Recovery of labeled CO2 during the infusion of C-1- vs C-2-labeled acetate: implications for tracer studies of substrate oxidation". Am. J. Clin. Nutr. 51 (2): 248–52. PMID2106256
↑Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL (2002). «Section 18.6: The Regulation of Cellular Respiration Is Governed Primarily by the Need for ATP», Biochemistry (n'inglés). San Francisco: W.H. Freeman. ISBN 0-7167-4684-0.
↑Rich PR (avientu de 2003). «The molecular machinery of Keilin's respiratory chain» (n'inglés). Biochem. Soc. Trans.31 (Pt 6): páxs. 1095–105. doi:10.1042/BST0311095. PMID14641005.
