توقيع جيني

التوقيع الجيني أو توقيع التعبير الجيني هو مجموعة مفردة أو مجمعة من الجينات في خلية ذات نمط مميز للتعبير الجيني،^[1] ويحدث نتيجة لعملية بيولوجية متغيرة أو غير متغيرة أو حالة طبية مرضية.^[2] لا ينبغي الخلط بين هذا المفهوم ومفهوم التعبير الجيني التشخيصي. يؤدي تنشيط المسارات في عملية فسيولوجية منتظمة أو استجابة فسيولوجية للمنبه إلى بدء سلسلة من توصيل الإشارات والتفاعلات التي تثير مستويات متغيرة من التعبير الجيني، والتي تُصنف على أنها توقيع جيني لتلك العملية أو للاستجابة الفسيولوجية.^[3] تنقسم التطبيقات السريرية للتوقيعات الجينية إلى توقيعات إنذارية وتشخيصية^[4][5] وتوقيعات تنبؤية. تتراوح الأنماط الظاهرية التي يمكن تحديدها نظريًا من خلال توقيع التعبير الجيني من تلك التي تتنبأ ببقيا الشخص أو إنذار مرضه، وتلك التي تُستخدم للتمييز بين الأنواع الفرعية المختلفة للمرض، إلى تلك التي تتنبأ بتنشيط مسار معين. نموذجيًا، يمكن استخدام التوقيعات الجينية لاختيار مجموعة من المرضى^[6] الذين ستكون استجابتهم لعلاج معين فعالة أكثر من غيرها.^[7][8]

الجدول الزمني لتحديد التوقيع الجيني

في عام 1995، أجريت دراستان حددتا طرقًا فريدة لتحليل التعبير الجيني العالمي للجينوم والتي عززت قيمة تحديد وتحليل تواقيع الجينات من الناحية الفسيولوجية. تشير الدراسة الأولى إلى تقنية تعمل على تحسين تحليل تسلسل وسم معبر عنه، والمعروفة باسم التحليل التسلسلي للتعبير الجيني (SAGE) الذي يتوقف على التسلسل والقياس الكمي لعينات الرنا المرسال التي اكتسبت مستويات من التعبير الجيني والتي كشفت في النهاية عن أنماط التعبير الجيني المميزة.^[9]

حددت الدراسة الثانية تقنية تُعرف الآن على نطاق واسع باسم المصفوفة الدقيقة التي تحدد تهجين الحمض النووي التكميلي (cDNA) على شريحة زجاجية لتحليل التعبير عن العديد من الجينات بالتوازي.^[10] لفتت هذه الدراسات الانتباه إلى ثروة المعلومات التي يحملها تحليل تواقيع الجينات والتي قد تكون أو لا تكون مهمة من الناحية الفسيولوجية.

إضافة لذلك، أحدثت التقنية الأخيرة ثورة في البحث في علم الوراثة وتقنية شرائح الحمض النووي،^[11] فهي تقنية معتمدة على نطاق واسع لتوصيف توقيعات التعبير الجيني إذ يمكن جمع وتصنيف هذه الاستجابات الفسيولوجية في مخازن^[12] مثل الموجودة على موقع «جامع التعبير الجيني (NCBI Gene Expression Omnibus)». يسمح هذا الكتالوج الخاص بتوقيعات التعبير الجيني التنبؤية والتشخيصية والإنذارية بالتنبؤ بظهور العوامل المسببة للأمراض لدى المرضى،^[13] وتصنيف الأورام والسرطان،^[14] والاستراتيجيات العلاجية المحسّنة التي تتنبأ بأفضل الجينات التي يمكن استهدافها.^[15]

حاليًا، تتجه المصفوفات الدقيقة والأساليب الكمية الأخرى مثل تسلسل الحمض النووي الريبي التي تشمل التنميط الجيني للتعبير، نحو تعزيز إعادة التحليل والتكامل في قاعدة البيانات الكبيرة المتاحة للجمهور لتوقيعات التعبير الجيني وملفات التعريف للكشف عن العتبة الكاملة للمعلومات التي تحملها هذه التواقيع.^[16]

أنواع التواقيع الجينية

توقيع الجين الإنذاري

يشير التوقيع الإنذاري إلى التنبؤ بالنتيجة المحتملة أو مسار المرض. يمكن أن يكون تصنيف النمط الظاهري البيولوجي أو الحالة الطبية بناءً على توقيع جيني محدد أو توقيعات جينية متعددة بمثابة علامة بيولوجية إنذارية للنمط الظاهري. يعمل المفهوم المسمى توقيع الجين الإنذاري على تقديم نظرة عامة عن النتيجة الإجمالية للحالة بغض النظر عن التدخل العلاجي.^[17] أجريت العديد من الدراسات مع التركيز على تحديد التوقيعات الجينية الإنذارية على أمل تحسين طرق التشخيص والدورات العلاجية المعتمدة في البيئات السريرية. من المهم ملاحظة أن التواقيع الجينية الإنذارية ليست هدفًا للعلاج، فهي فقط تقدم معلومات إضافية يجب مراعاتها عند مناقشة التفاصيل مثل المدة أو الجرعة أو حساسية الدواء وما إلى ذلك في التدخل العلاجي. تشمل المعايير التي يجب أن يفي بها توقيع الجين لنعتبره علامة إنذارية، إثبات ارتباطه بنتائج الحالة، وإمكانية التكاثر والتحقق من ارتباطها في مجموعة مستقلة من المرضى، وأخيرًا، يجب أن تثبت القيمة الإنذارية استقلالها عن العوامل القياسية الأخرى في تحليل متعدد المتغيرات.^[3] تتضمن تطبيقات هذه التواقيع الإنذارية فحوصات تنبؤية لسرطان الثدي،^[18][19] سرطان الخلايا الكبدية،^[20] سرطان الدم،^[21] وتتطور باستمرار لأنواع أخرى من السرطانات والاضطرابات أيضًا.

تواقيع الجينات التشخيصية

يعمل توقيع الجين التشخيصي كمؤشر حيوي يميز الحالات الطبية المتشابهة ظاهريًا والتي تتنوع عتبة خطورتها بين أنماط ظاهرية خفيفة أو معتدلة أو شديدة.^[5] إن استخدام طرق مُجرّبة سابقًا لتشخيص الحالات الخطيرة وبطيئة السير سريريًا يسمح للممارسين بتقديم رعاية وخيارات علاجية أكثر دقة تتراوح من عدم العلاج والرعاية الوقائية إلى تخفيف الأعراض. تسمح هذه التوقيعات التشخيصية أيضًا بتمثيل أكثر دقة لعينات الاختبار المستخدمة في البحث.^[6] يوجد على غرار إجراء التحقق من صحة توقيع الجين التنبؤي، معيار لتصنيف توقيع الجين كمؤشر حيوي لاضطراب أو أمراض حددها تشاو وآخرون.^[22][23]

التواقيع الجينية التنبؤية

يشبه التوقيع الجيني التنبؤي المرقم الحيوي التنبؤي، فهو يتنبأ بتأثير العلاج على المرضى أو المشاركين في الدراسة الذين يظهرون نمطًا ظاهريًا لمرض معين. يمكن أن يكون التوقيع الجيني التنبؤي على عكس توقيع الجين الإنذاري هدفًا للعلاج.^[17] المعلومات التي توفرها التوقيعات التنبؤية أكثر صرامة من تلك الخاصة بالتوقيعات الإنذارية لأنها تستند إلى مجموعات العلاج مع التدخل العلاجي والفائدة المحتملة من العلاج، بغض النظر عن التشخيص.^[24] تتناول التوقيعات الجينية التنبؤية الحاجة القصوى لطرق تخصيص وتكييف التدخل العلاجي في الأمراض. هذه التوقيعات لها آثار في تسهيل الطب الشخصي من خلال تحديد أهداف علاجية أكثر حداثة وتحديد أفضل الطرق لتحقيق الاستفادة المثلى من علاجات معينة.^[25][3]

مراجع

1. Itadani H، Mizuarai S، Kotani H (أغسطس 2008). "Can systems biology understand pathway activation? Gene expression signatures as surrogate markers for understanding the complexity of pathway activation". Curr Genomics. ج. 9 ع. 5: 349–60. DOI:10.2174/138920208785133235. PMC:2694555. PMID:19517027.
2. Liu J، Campen A، Huang S، Peng SB، Ye X، Palakal M، Dunker AK، Xia Y، Li S (سبتمبر 2008). "Identification of a gene signature in cell cycle pathway for breast cancer prognosis using gene expression profiling data". BMC Med. Genom. ج. 1: 39. DOI:10.1186/1755-8794-1-39. PMC:2551605. PMID:18786252.
3. Chibon F (مايو 2013). "Cancer gene expression signatures - the rise and fall?". European Journal of Cancer. ج. 49 ع. 8: 2000–9. DOI:10.1016/j.ejca.2013.02.021. PMID:23498875.
4. Warner DF (مارس 2016). "Defining a diagnostic gene signature for tuberculosis". The Lancet. Respiratory Medicine. ج. 4 ع. 3: 170–1. DOI:10.1016/s2213-2600(16)00063-1. PMID:26907219.
5. Nguyen HG، Welty CJ، Cooperberg MR (يناير 2015). "Diagnostic associations of gene expression signatures in prostate cancer tissue" (PDF). Current Opinion in Urology. ج. 25 ع. 1: 65–70. DOI:10.1097/mou.0000000000000131. PMID:25405934. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2018-07-24.
6. Wouters BJ، Löwenberg B، Erpelinck-Verschueren CA، van Putten WL، Valk PJ، Delwel R (مارس 2009). "Double CEBPA mutations, but not single CEBPA mutations, define a subgroup of acute myeloid leukemia with a distinctive gene expression profile that is uniquely associated with a favorable outcome". Blood. ج. 113 ع. 13: 3088–91. DOI:10.1182/blood-2008-09-179895. PMC:2662648. PMID:19171880.
7. Hassane DC، Guzman ML، Corbett C، Li X، Abboud R، Young F، Liesveld JL، Carroll M، Jordan CT (يونيو 2008). "Discovery of agents that eradicate leukemia stem cells using an in silico screen of public gene expression data". Blood. ج. 111 ع. 12: 5654–62. DOI:10.1182/blood-2007-11-126003. PMC:2424160. PMID:18305216.
8. Corsello SM، Roti G، Ross KN، Chow KT، Galinsky I، DeAngelo DJ، Stone RM، Kung AL، Golub TR، Stegmaier K (يونيو 2009). "Identification of AML1-ETO modulators by chemical genomics". Blood. ج. 113 ع. 24: 6193–205. DOI:10.1182/blood-2008-07-166090. PMC:2699238. PMID:19377049.
9. Velculescu VE، Zhang L، Vogelstein B، Kinzler KW (أكتوبر 1995). "Serial analysis of gene expression". Science. ج. 270 ع. 5235: 484–7. DOI:10.1126/science.270.5235.484. PMID:7570003.
10. Schena M، Shalon D، Davis RW، Brown PO (أكتوبر 1995). "Quantitative monitoring of gene expression patterns with a complementary DNA microarray". Science. ج. 270 ع. 5235: 467–70. DOI:10.1126/science.270.5235.467. PMID:7569999.
11. Kurian KM، Watson CJ، Wyllie AH (فبراير 1999). "DNA chip technology". The Journal of Pathology. ج. 187 ع. 3: 267–71. DOI:10.1002/(SICI)1096-9896(199902)187:3<267::AID-PATH275>3.0.CO;2-#. PMID:10398077.
12. Lamb J، Crawford ED، Peck D، Modell JW، Blat IC، Wrobel MJ، Lerner J، Brunet JP، Subramanian A، Ross KN، Reich M، Hieronymus H، Wei G، Armstrong SA، Haggarty SJ، Clemons PA، Wei R، Carr SA، Lander ES، Golub TR (سبتمبر 2006). "The Connectivity Map: using gene-expression signatures to connect small molecules, genes, and disease". Science. ج. 313 ع. 5795: 1929–35. DOI:10.1126/science.1132939. PMID:17008526.
13. Russo، Antonio؛ Iacobelli، Stefano؛ Iovanna، Juan (2012). Diagnostic, Prognostic and Therapeutic Value of Gene Signatures | SpringerLink. DOI:10.1007/978-1-61779-358-5. ISBN:978-1-61779-357-8.
14. Sørlie T، Perou CM، Tibshirani R، Aas T، Geisler S، Johnsen H، Hastie T، Eisen MB، van de Rijn M، Jeffrey SS، Thorsen T، Quist H، Matese JC، Brown PO، Botstein D، Lønning PE، Børresen-Dale AL (سبتمبر 2001). "Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ج. 98 ع. 19: 10869–74. DOI:10.1073/pnas.191367098. PMC:58566. PMID:11553815.
15. Scherf U، Ross DT، Waltham M، Smith LH، Lee JK، Tanabe L، Kohn KW، Reinhold WC، Myers TG، Andrews DT، Scudiero DA، Eisen MB، Sausville EA، Pommier Y، Botstein D، Brown PO، Weinstein JN (مارس 2000). "A gene expression database for the molecular pharmacology of cancer". Nature Genetics. ج. 24 ع. 3: 236–44. DOI:10.1038/73439. PMID:10700175.
16. Wang Z، Monteiro CD، Jagodnik KM، Fernandez NF، Gundersen GW، Rouillard AD، وآخرون (سبتمبر 2016). "Extraction and analysis of signatures from the Gene Expression Omnibus by the crowd". Nature Communications. ج. 7: 12846. DOI:10.1038/ncomms12846. PMC:5052684. PMID:27667448.
17. Oldenhuis CN، Oosting SF، Gietema JA، de Vries EG (مايو 2008). "Prognostic versus predictive value of biomarkers in oncology". European Journal of Cancer. ج. 44 ع. 7: 946–53. DOI:10.1016/j.ejca.2008.03.006. PMID:18396036.
18. Nielsen T، Wallden B، Schaper C، Ferree S، Liu S، Gao D، Barry G، Dowidar N، Maysuria M، Storhoff J (مارس 2014). "Analytical validation of the PAM50-based Prosigna Breast Cancer Prognostic Gene Signature Assay and nCounter Analysis System using formalin-fixed paraffin-embedded breast tumor specimens". BMC Cancer. ج. 14: 177. DOI:10.1186/1471-2407-14-177. PMC:4008304. PMID:24625003.
19. Liu R، Wang X، Chen GY، Dalerba P، Gurney A، Hoey T، Sherlock G، Lewicki J، Shedden K، Clarke MF (يناير 2007). "The prognostic role of a gene signature from tumorigenic breast-cancer cells". The New England Journal of Medicine. ج. 356 ع. 3: 217–26. DOI:10.1056/nejmoa063994. PMID:17229949.
20. Hoshida Y، Villanueva A، Sangiovanni A، Sole M، Hur C، Andersson KL، Chung RT، Gould J، Kojima K، Gupta S، Taylor B، Crenshaw A، Gabriel S، Minguez B، Iavarone M، Friedman SL، Colombo M، Llovet JM، Golub TR (مايو 2013). "Prognostic gene expression signature for patients with hepatitis C-related early-stage cirrhosis". Gastroenterology. ج. 144 ع. 5: 1024–30. DOI:10.1053/j.gastro.2013.01.021. PMC:3633736. PMID:23333348.
21. Verhaak RG، Goudswaard CS، van Putten W، Bijl MA، Sanders MA، Hugens W، Uitterlinden AG، Erpelinck CA، Delwel R، Löwenberg B، Valk PJ (ديسمبر 2005). "Mutations in nucleophosmin (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML): association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance". Blood. ج. 106 ع. 12: 3747–54. DOI:10.1182/blood-2005-05-2168. PMID:16109776.
22. Chau CH، Rixe O، McLeod H، Figg WD (أكتوبر 2008). "Validation of analytic methods for biomarkers used in drug development". Clinical Cancer Research. ج. 14 ع. 19: 5967–76. DOI:10.1158/1078-0432.ccr-07-4535. PMC:2744124. PMID:18829475.
23. Pepe MS، Feng Z، Janes H، Bossuyt PM، Potter JD (أكتوبر 2008). "Pivotal evaluation of the accuracy of a biomarker used for classification or prediction: standards for study design". Journal of the National Cancer Institute. ج. 100 ع. 20: 1432–8. DOI:10.1093/jnci/djn326. PMC:2567415. PMID:18840817.
24. Baker SG، Kramer BS (أغسطس 2015). "Evaluating surrogate endpoints, prognostic markers, and predictive markers: Some simple themes". Clinical Trials. ج. 12 ع. 4: 299–308. DOI:10.1177/1740774514557725. PMC:4451440. PMID:25385934.
25. Grob JJ، Mortier L، D'Hondt L، Grange F، Baurain JF، Dréno B، Lebbe C، Robert C، Dompmartin A، Neyns B، Gillet M، Louahed J، Jarnjak S، Lehmann FF (1 نوفمبر 2017). "Safety and immunogenicity of MAGE-A3 cancer immunotherapeutic with dacarbazine in patients with MAGE-A3-positive metastatic cutaneous melanoma: an open phase I/II study with a first assessment of a predictive gene signature". ESMO Open. ج. 2 ع. 5: e000203. DOI:10.1136/esmoopen-2017-000203. PMC:5687540. PMID:29177094.