Die dorp is in 1867 op die plaas Mauershoek gestig. Ladybrand is genoem na lady Catharina Brand, vrou van Sir Christoffel Josephus Brand, wat die eerste Speaker van die Kaapse Parlement was. Sy was ook die moeder van die Vrystaatse president Sir Johannes Henricus Brand. Ladybrand se ligging teenoor Lesotho het veroorsaak dat heelwat gevegte tussen die Voortrekkers en die Basoetos hier plaasgevind het voordat die gebied in 1865 van die Basoetos afgeneem is. Die dorp is grootliks gestig om die gebied te stabiliseer na afloop van die Basoetoöorlog van 1865.
Ladybrand is naby Lesotho se hoofstadMaseru geleë en die dorp is gevolglik sy ontwikkeling te danke aan honderde Suid-Afrikaners wat in Lesotho werk, maar in Ladybrand woon.
Die dorp het in 1904 munisipale status verkry en is in 1905 met 'n taklyn met die Bloemfontein-Bethlehem-spoorlyn verbind.
Distrik
Die distrik is 1 958 km2 groot. Ladybrand is die kommersiële sentrum in die graan- en sonneblomgordel van die oostelike Vrystaat.