Sejarah Gereja Santo Yosef dan gereja pendahulunya, Gereja São José, keduanya dibangun di lokasi yang sama, terkait erat dengan Misi Portugal. Pastor Francisco da Silva Pinto e Maia dari Porto, kepala Misi Portugal, tiba dari Goa pada tahun 1826 dan mendirikan Misi di Singapura. Ketika dia meninggal pada tahun 1850, dia meninggalkan uangnya dan beberapa tanah untuk pembangunan sebuah gereja kecil. Sebagian dari uang itu berasal dari Misi Portugal di Tiongkok, yang majelis prokurasinya adalah Seminari Santo Yosef di Makau. Di bawah sistem padroado, dananya ditambah melalui pemberian dari Raja Portugal. Gereja ini, yang disebut São José (dalam bahasa Inggris: Saint Joseph), dibangun oleh imam yang menggantikannya, Reverend Vincente de Santa Catarina, dari tahun 1851 hingga 1853, yang terutama melayani umat Katolik Portugal dan Eurasia Katolik di Singapura.[1]
Terletak di kompleks gereja dan terhubung dengan Misi adalah Sekolah Anak Laki-Laki dan Perempuan Santo Antonius. Sekolah ini pertama kali dibuka oleh Pastor José Pedro Santa Ana da Cunha pada tahun 1879 sebagai Sekolah Santa Anna di sebuah rumah kecil di sepanjang Middle Road. Sekolah pindah ke kompleks gereja pada tahun 1886 dan mengubah namanya. Pada tahun 1893, sekolah anak laki-laki dan perempuan yang terpisah terbentuk.
Karena pertumbuhan jemaat yang terus-menerus, Gereja São José dihancurkan pada tahun 1906 dan sebuah gereja baru dibangun di lokasi yang sama, oleh perusahaan terkemuka Swan & MacLaren. Gereja baru dan lebih besar, yaitu Gereja Santo Yosef yang sekarang, selesai dibangun pada tahun 1912 dan diberkati oleh Uskup Makau, Joao Paulino de Azevedo e Castro, yang menjadi pendorong di balik proyek ini.[1]